重度牙周炎非手术治疗的研究进展
重度牙周炎非手术治疗的研究进展
牙周炎是由菌斑生物膜引起的炎症相关性疾病，导致牙齿支持组织（牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质）破坏，牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨吸收，严重时会导致牙齿松动，甚至丧失，是我国成人牙齿丧失的首位原因。由于牙周炎早期症状不明显，大多数人没有定期口腔检查的习惯，缺乏对口腔健康的重视，所以导致重度牙周炎患病率较高。根据最新的专家共识，个体水平重度牙周炎的诊断标准为2颗及以上患牙具有下述前三项临床特征（如果仅有2颗患牙，则必须为不相邻患牙且位于不同象限）：①探诊深度（probing depth，PD）＞6mm；②附着丧失（attachment loss，AL）≥5mm；③牙槽骨吸收超过根长的1/2；④牙齿松动；⑤炎症较明显，可伴有牙周脓肿；⑥后牙存在Ⅱ度或Ⅲ度根分叉病变。
牙周非手术治疗目的是消除局部及系统性致病因素，消除危险因素，使炎症降低到最轻程度，也是下一阶段治疗的基础。本文拟从菌斑控制、机械治疗、牙合治疗、药物治疗、激光等5个方面，就重度牙周炎非手术治疗的主要内容及研究进展进行综述。
1.菌斑控制
每次就诊都应对患者进行口腔卫生宣教，教育并指导患者自我菌斑控制方法，戒除不良习惯如吸烟等，并消除菌斑滞留因素及其他局部刺激因素，如充填龋洞、改正不良修复体等。菌斑控制是预防和治疗牙周病的必需措施，是牙周基础治疗的重点。因为菌斑是牙周病的始动因子，即使除去之后还会不断地在牙面重新形成，因此必须坚持每天彻底地清除菌斑，才能预防牙周病的发生和复发。Cortellin等研究认为，良好的口腔卫生、牙周支持治疗计划的依从性以及戒烟是维持积极牙周治疗后长期稳定疗效重要条件。菌斑控制的方法较多，有机械性和化学性方法，目前仍以机械清除菌斑效果最为确切。
自我菌斑控制方法包括改良Bass刷牙法以及应用牙线、牙间隙刷、家用冲牙器等。化学方法将在药物治疗中详述。从上世纪80年代开始，碳酸氢钠粉末喷砂设备开始在牙周治疗中应用，它可以高效安全的清除龈上菌斑，但因为其对根面组织和牙龈上皮损伤较大，并不适合清除龈下菌斑。
近年来，随着低研磨性的甘氨酸粉末和龈下喷嘴的应用，喷砂技术逐渐开始应用于清除龈下菌斑，因其具有一些优势，因而对牙周病患者维护期的菌斑控制尤为适宜。根据第7届欧洲牙周病学大会会议共识，甘氨酸粉末龈下喷砂能够比手用器械和超声器械更有效的去除龈下菌斑生物膜，且治疗时间更短，患者舒适度更高，然而远期临床和微生物学结果并无明显不同，对于牙石仍需超声或手用器械清除。
2.机械治疗
机械治疗包括龈上洁治、龈下刮治和根面平整（scaling and root planning，SRP），是牙周非手术治疗的核心内容。根据使用器械不同，可以分为手动刮治和超声刮治。手用器械是传统的治疗器械，也是多数临床研究评价和比较新治疗方法有效性的“金标准”。但其用时较长、操作者较费力，虽然刮治后的牙根表面更为光滑，但根面物质丧失较多。
现今充足的临床证据表明，以往SRP刻意去除牙根表面感染牙骨质的概念不再合理，而应该采取更为轻柔和保守的根面清创。根据第一届欧洲牙周病学研讨会，根面清创的定义是在龈下轻柔的使用器械进行治疗以扰乱或去除获得性生物膜。根面清创仅推荐在PD≥5mm的位点进行。根面清创贯穿牙周治疗的各个阶段，但主要是在牙周支持治疗阶段应用。
超声器械是目前SRP的主要器械，包括磁致伸缩式和压电陶瓷式。众多临床试验表明，手用器械和超声器械治疗慢性牙周炎，其临床反应具有一致性，相比之下，超声器械更省时省力，效率更高，微流和空穴效应还可产生抗菌作用，保存根面物质较多，且与Gracey刮治器相比，超声工作尖能够探入牙周袋更深位置。根据治疗频次可分为常规SRP、一次性全口刮治（full-mouth scaling，FMS）以及全口抗感染治疗（full-mouth disinfection protocols，FMD）。常规SRP将口腔分为4个或6个区段进行，每次间隔1～2周，在此期间袋内细菌可能会再次生长和定植。FMS指在24h内完成全口SRP，防止余留的未经治疗牙周袋再次感染已治疗的牙周位点。
FMD由Quirynen等在1995年最先提出，除了考虑余留牙周袋，同时也考虑了其他口内间隙，如舌及扁桃体引起再感染的风险，进而在治疗中包括了舌面清洁和使用氯己定进行广泛的抗菌治疗，具体方法为24h内分2次就诊进行SRP，每次半口，每次就诊时间在1h内，每次刮治完使用1%氯己定凝胶刷舌背1min、0.2%氯己定溶液漱口2min（最后10s漱口清洁扁桃体）、所有牙周袋内注入氯己定凝胶，每天2次用氯己定溶液含漱1min并持续2周。
Santuchi等研究表明，常规SRP和FMD的临床效果相近，在患者就诊前后恐惧、焦虑、疼痛等方面体验相似，口腔健康相关生活质量也无明显差异。Preus等进行了一项为期5年的随机双盲对照试验，发现SRP组和FMD组失牙数、失牙原因和时间等均无明显差异，2种方法对牙齿保留效果相近。FMS和FMD有利于减少患者就诊次数，提高复诊率。Quirynen等认为，FMD方案对于有高度交叉感染风险的患者更有利，例如菌斑控制不佳、重度牙周炎以及未治疗区域菌斑牙石较多的患者。
Eberhard等对于以上3种治疗方式进行系统回顾，包括12个随机临床对照试验，共389例患者，具体指标为失牙数、PD、探诊出血（bleeding on probing，BOP）、临床附着水平（clinical attachment level，CAL）等，结果显示对于慢性牙周炎而言，3种方式的治疗效果无明显差异，并建议临床上应根据患者意愿和治疗计划实施的便利性来选择治疗方式。我国有学者认为，由于重度牙周炎患者病情较重，如果一次性完成治疗，所需时间较长，易造成医生和患者疲劳，往往导致清创不彻底，需要再次刮治，因此更建议分区刮治，以便减少每次就诊的工作量。此外，多次就诊也有利于反复进行口腔卫生宣教。
传统SRP在临床工作中存在局限性，因为在牙周袋内盲法操作，无法准确判断是否清除所有的菌斑牙石，且操作者自身的经验和熟练度也会影响最终的治疗结果。牙周内窥镜技术和设备的发展，为在直视下进行龈下刮治提供了可能，理论上清创效果优于传统SRP。廖雁婷等研究认为，使用内窥镜辅助SRP对前牙PD≥6mm的位点，治疗后3个月时与对照组相比平均PD分别为3.2、3.7mm，平均AL分别为2.9、3.6mm，差异有显著性，认为使用内窥镜进行牙周治疗能改善深袋和单根牙中长期预后。但Michaud等研究发现，使用内窥镜辅助SRP对多根牙进行刮治与传统SRP相比，根面残余牙石只有在PD≤6mm的邻间隙有显著减少，在较深的部位和深根分叉病变处，两组间无明显差异。
Blue等研究发现，使用内窥镜辅助SRP虽然降低了BOP位点数，改善了牙龈炎症，但在减少PD和AL方面与传统SRP相比并无明显优势。以上各研究结果不一致，仍需长期观察的大样本临床试验进一步研究。Poppe等研究发现，使用牙周内窥镜进行牙石探查与牙周探针相比，没有发现引起明显焦虑或疼痛。Osborn等研究认为，使用牙周内窥镜辅助传统触觉探针进行可视化牙石探查，能够在再评估阶段更精确的探测牙石，因此辅助使用内窥镜对牙周治疗的再评估阶段是最有帮助的。
3.牙合治疗和松牙固定术
牙合治疗是指通过多种手段达到建立起平衡的功能性咬合关系，有利于牙周组织的修复和健康。牙合创伤可加重和加速牙周炎的破坏过程。重度牙周炎患者由于牙槽骨严重吸收，牙周支持组织减少，即使原来可以耐受的正常强度咬合力也可能超负荷，造成继发性牙合创伤。因此，在牙周组织炎症控制后应进行必要的咬合调整，以建立平衡的咬合关系，有利于牙周组织愈合和修复。
常用方法包括选磨法、牙体牙列修复、正畸治疗、正颌手术、牙周夹板、牙合垫和拔牙等。重度牙周炎常伴有牙齿明显松动，经过SRP，炎症消除并建立平衡牙合后，多数患牙松动度能减轻，但动度较大的牙齿很难恢复正常，因而影响咀嚼功能，或产生继发性牙合创伤。通过牙周夹板将松动患牙连接，并固定在健康稳固的邻牙上，可分散牙合力，减轻患牙负担，有利于牙周组织修复及提高咀嚼效能。常用方法分为暂时性和永久性两种，暂时性包括传统钢丝结扎、钢丝联合复合树脂夹板、光固化树脂粘接、纤维条带加光固化流动树脂、Super-Bond粘接剂等。在牙周基础治疗及手术治疗完成后，观察6～12个月，如炎症控制、病情稳定，可更换成永久夹板，包括各种可摘式、固定-可摘联合式和固定式永久夹板。
4.药物治疗
药物治疗是牙周病的辅助治疗手段。对于以下情况如个别感染部位器械不易到达，难以彻底刮治，残留炎症不能控制，或为了防止口腔内其他部位的微生物再定植于牙周袋，或对于牙周病易感患者，为了巩固疗效、防止复发，或由于出现牙周组织的急性感染，或对于伴有某些全身疾病的患者，均可适当局部或全身用药。但药物治疗只能作为机械治疗的辅助手段，一般只在龈下刮治后视需要而用，绝不能取代机械治疗。
4.1局部用药
局部用药治疗可避免全身用药的诸多副作用，且具有较高浓度的药物直接作用于病变部位的优点。目前常用的局部药物有：含漱及冲洗药物、涂布消炎收敛药物和缓释及控释抗菌药物。有些超声洁牙机上配有给药装置，在进行机械治疗的同时用药物溶液冲洗。含漱及冲洗药物常用的有0.12%～0.20%氯己定溶液、3%过氧化氢溶液、甲硝唑或替硝唑含漱液、臭氧水溶液等，具有抑制菌斑堆积、减轻牙龈炎症等作用。
常用的涂布消炎收敛药物包括碘甘油、聚维酮碘等，碘酚因其腐蚀性较强，现已少用。抗菌药物局部应用与全身应用相比，其优点：位点特异性给药、低剂量需求、绕过药物首过代谢、减轻胃肠道副反应、降低给药频率等，可增强患者依从性。临床常用的有盐酸米诺环素软膏、盐酸多西环素凝胶、甲硝唑药棒、氯己定片、四环素纤维等，其中以盐酸米诺环素软膏应用最广。
Soeroso等研究认为，SRP后辅助应用盐酸米诺环素软膏可抑制牙周病原体的再生，降低牙周病原体复发风险。Gonzales等研究发现，在洁治和刮治后立即在PD≥5mm的牙周袋内插入氯己定片，6个月后实验组CAL增加1.17mm，而安慰剂组增加0.79mm，差异有统计学意义，且实验组龈下微生物中红色复合体显著减少。Marjolein等研究认为，带有化学药物冲洗的超声器械在改善CAL、PD等反映牙周炎症的临床指标上并无明显额外作用。
4.2全身用药
全身用药主要药物包括抗菌类药物、免疫调节类药物及中药等。
4.2.1抗菌药物
全身用抗菌药物可到达深袋底部及根分叉等器械难以到达区域，杀灭侵入牙周袋壁微生物，清除口腔中牙周生态系以外的病原体，防止病原菌在牙周袋内再定植，多用于中重度牙周炎、伴有全身系统性疾病的患者以及对常规治疗反应差的患者，但其到达牙周袋内药物浓度相对较低，易诱导产生耐药菌株，可能带来胃肠道反应、全身过敏反应，长时间大剂量使用还易引起菌群失调。临床常用的主要药物有硝基咪唑类药、四环素类、青霉素类及大环内酯类药物。
Zandbergen等对28篇研究进行系统综述，发现成年的牙周炎患者使用阿莫西林和甲硝唑辅助SRP与对照组相比，平均加权差值PD为1.41mm，CAL为0.94mm。研究表明，四环素类药物除对多种牙周可疑致病菌的抑制作用外，还能抑制胶原酶及其他基质金属蛋白酶的活性，抑制结缔组织破坏，阻断骨吸收，促进牙周组织再生，此作用不依赖于其抗菌性。Preshaw等认为，亚抗菌剂量多西环素（subantimicrobialdose doxycycline，SDD）（20mg，2次/d）辅助SRP治疗与对照组相比，可更多地获得CAL和PD的改善，不会导致细菌耐药性，且其他不良反应发生率低。Sgolastra等的系统综述也支持这一观点。
2015年美国牙科学会对SRP伴或不伴辅助治疗进行系统回顾，结果发现全身应用SDD或全身应用抗菌药物可使CAL增加约0.35mm，局部使用氯己定片可使CAL增加约0.4mm，使用二极管激光的光动力疗法可使CAL增加约0.53mm，以上四项结果的证据具有中等把握度。结合证据水平以及权衡治疗的获益和潜在风险，相关指南对SDD推荐强度为支持，其余3种辅助治疗手段均为弱推荐。
4.2.2免疫调节类药物
菌斑是牙周病的始动因子，但是组织破坏的程度和严重性主要取决于宿主－微生物的相互作用，当宿主免疫炎症反应活性不足或过度则导致疾病发生，牙周破坏。应用免疫调节类药物可减轻组织炎症，抑制牙槽骨吸收和附着丧失，延缓疾病进展。小剂量多西环素可起到调节宿主基质金属蛋白酶作用。全身应用米诺环素亦可起到调节宿主免疫炎症反应作用。
非甾体类抗炎药（non-steroid-anti-inflammatory drugs，NSAIDs）可通过抑制环氧化酶活性，阻断花生四烯酸代谢为前列腺素，抑制炎症细胞释放前列腺素等作用，抑制牙槽骨吸收，理论上对牙周炎治疗有效。目前关于NSAIDs用于治疗牙周病的大样本临床对照研究尚少，这类药物的副作用也不容忽视，仍需进一步观察及评估。牙周炎是一种炎症相关性疾病，临床和组织学观察以及动物实验研究表明，补体系统参与牙周炎发生发展。一些补体特异性药物已经在临床试验中用于其他炎症性疾病治疗，其中C5aR抑制剂PMX-53能抑制牙龈卟啉单胞菌及其他口腔微生物的过度生长，且具有良好的安全记录，它和其他潜在的补体靶向药物在将来有望成为牙周炎的辅助治疗手段。然而，宿主免疫反应调节药物通常仅被推荐作为治疗牙周炎的最后手段。
4.2.3中药
根据中医理论，用于治疗牙周病的中药主要由补肾、滋阴、凉血等成分所组成。目前应用于牙周病治疗的主要有各种不同成分的中成药制剂、中草药方剂、局部应用制剂、中草药提取物等。孟凡利等研究发现，对中老年慢性牙周炎治疗过程中，以古方六味地黄丸为基础的补肾固齿丸配合牙周基础治疗，其疗效优于单纯牙周基础治疗组，可能与其能促进牙槽骨新骨形成、降低炎症因子有关。童钰鑫等通过系统评价，结果显示黄芩类制剂局部应用辅助治疗慢性牙周炎，在降低PD、改善牙龈出血及细菌学指标方面，疗效优于单纯基础治疗，未出现明显临床不适，而对于AL的改善则有待观察。有研究发现，基础治疗加翻瓣术后，在病损区植入黄芪粉末，与单纯基础治疗加翻瓣组相比，PD、CAL改善有显著性差异，认为黄芩类制剂局部辅助慢性牙周炎的治疗是一种有效的手段。
马玥等进行体外实验，发现适宜浓度的丹酚酸B（中药丹参主要活性成分）能有效促进人牙周膜细胞成骨分化。陈利娇等研究表明，中药黄芩提取物黄芩素能促进人牙周膜细胞的骨向分化能力，具有辅助牙周再生治疗的潜能。中药作为牙周病治疗中的一种辅助方法，有待于进一步研究和发掘。
5.激光
口腔科常用的激光按工作介质可分为三类，一是气体激光，如CO2激光；二是固体激光，如铒，铬：钇-钪-镓-石榴石激光（erbium，chromium：yttriumscandium-gallium-garnet laser，Er，Cr：YSGGL，又称水激光）、钕钇铝石榴石激光（neodymium：yttrium-aluminium-garnet laser，Nd：YAGL）和掺铒钇铝石榴石激光（erbium-doped：yttrium，aluminium-garnet laser，Er：YAGL）；三是二极管激光（gallium-aluminum-arsenide diode laser）。光动力疗法（photo dynamict herapy，PDT）是用光敏药物和激光活化治疗疾病的一种新方法，其作用原理是光敏剂（如甲苯胺蓝、亚甲蓝）能够首先被组织中的细菌吸收，在接受可见光照射后产生游离氧或自由基，具有细胞毒性，从而杀灭细菌。
对激光的研究表明其具有选择性减少生物膜环境、去除牙结石和中和内毒素、去除龈沟上皮以利于再附着和降低袋深、促进伤口愈合的生物刺激效应等作用。激光的应用可以减轻疼痛、降低牙本质敏感、减少出血等，患者舒适度较高。一项循证医学研究表明，在PD≤5mm的慢性牙周炎患者中，二极管激光（800～980nm）辅助SRP比单独SRP疗效更好。Saglam等研究发现，Er：YAGL和Nd：YAGL联合治疗慢性牙周炎，3个月后与基线相比临床参数显著改善，在≥7mm的深袋激光组平均PD和CAL分别为2.62、2.25mm，SRP组分别为3.25、2.91mm，激光组相对改善更多。Kelbauskiene等研究发现，使用Er，Cr：YSGGL辅助SRP与单独SRP相比，3个月后颊舌侧PD降低分别为2.03、1.96mm，SRP组为0.99、0.94mm，激光组在改善PD方面更有效；该作者另一项为期1年的研究发现，以轻到中度牙周炎患者的单根牙为研究对象，1年后Er，Cr：YSGGL辅助SRP组平均PD为2.75mm，CAL为2.8mm，SRP组PD为3.31mm，CAL为3.4mm，激光组优于SRP组。
Gupta等发现，使用Er，Cr：YSGGL辅助SRP的闭合清创术与传统开放翻瓣清创术相比，基线后6个月CAL降低相似，激光+SRP组与翻瓣组相比，PD平均为4.47、3.33mm，牙龈退缩平均为1.60、2.93mm，牙龈指数治疗前后差值分别为0.52、0.95，改良龈沟出血指数差值分别为0.53、0.85，尽管翻瓣组在降低PD、牙龈指数、改良龈沟出血指数方面更有效，但激光+SRP组因其牙龈退缩较少，在前牙美学区或许可以替代传统翻瓣术。多位学者认为，使用Er，Cr：YSGGL多次照射可延迟牙周袋内壁上皮愈合，去除牙周袋外壁游离龈缘下5mm宽牙龈上皮可延迟牙龈上皮向袋内壁方向迁移，延迟长结合上皮愈合，使牙周膜细胞优先占领根面，以利形成新附着。
多项循证研究结果表明，激光辅助的SRP与单独SRP相比，短期临床观察指标差异有显著性，长期临床结果改善并无明显优势。尽管有大量临床试验研究激光在牙周炎治疗中的应用，然而由于激光波长、使用时参数等不同，各研究结果不尽一致。目前没有足够的证据表明任何特定波长的激光优于传统的治疗方式。激光在牙周治疗中的有效性仍需进一步验证。
6.小结
重度牙周炎治疗较复杂，通常需要非手术治疗、牙周手术及多学科联合治疗，且预后判断较困难。随着牙周治疗技术的发展，各种高新技术层出不穷，新药物、新技术、新器械作为辅助治疗手段，其效果仍需大样本长期临床研究评估。
精选阅读
牙周炎与糖尿病关系的研究进展
牙周炎与糖尿病关系的研究进展
牙周炎是由菌斑引起的以牙周组织破坏为特征的慢性感染性疾病，表现为牙周支持组织的炎症、牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动甚至脱落。牙周炎是一种常见的口腔疾病，是成年人失牙的主要原因，严重影响人类的口腔健康及生活质量。近年来，牙周炎与多种高发的全身系统性疾病之间的关系日益受到人们的关注。
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。胰岛素的生成不足、功能不足或细胞表面缺乏胰岛素受体等机制，引起患者的血糖水平升高，糖耐量降低。糖尿病分为1型糖尿病（胰岛素依赖型）和2型糖尿病（非胰岛素依赖型）。近年来研究显示，糖尿病与牙周炎之间存在一种相互影响的双向关系，即糖尿病是牙周炎的一个危险因素，糖尿病的存在增加了牙周炎的患病率及严重程度；反之，牙周炎也影响糖尿病的血糖控制情况，甚至促进糖尿病并发症的发生、发展。现就两者之间的相关性及可能机制的研究进展进行综述。
1.糖尿病对牙周炎的影响
与非糖尿病者相比，糖尿病患者的牙周炎患病率及严重程度增加的观点已成为专家和学者们的共识。糖尿病患者患牙周炎的风险较无糖尿病者高3倍。因此，糖尿病已成为牙龈炎和（或）牙周炎的一个重要危险因素。此外，前瞻性研究的证据表明，血糖控制情况影响患者未来患牙周疾病的风险。早期Taylor等对患有2型糖尿病的皮马印第安人进行了1～7年的随访，以糖化血糖蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥9%作为血糖控制不佳的标准，结果表明，血糖控制不佳的糖尿病患者发生牙槽骨吸收的危险性比健康者高11.4倍（95%CI2.5～53.3），牙周病进展的风险显著增加。但血糖控制良好患者（HbA1c＜9%）的牙周情况表现出明显的异质性。
Demmer等为期5年的大样本研究进一步涵盖了2型糖尿病患者，以HbA1c＞7%作为血糖控制不佳的标准，结果表明牙周病的进展（进一步的附着丧失和牙丧失）与血糖控制情况密切相关。
2.牙周炎对糖尿病的影响
牙周炎作为一种慢性感染性疾病，增加了血糖控制不佳的风险。成功的牙周治疗能改善糖尿病患者的血糖控制情况:牙周基础治疗（辅以或不辅以抗生素）能有效改善血糖控制水平，良好的牙周基础治疗可使HbA1c降低0.29%～0.65%，空腹血糖降低8.95～9.04mg/dL（0.497～0.502mmol/L）。从临床角度看，明确牙周治疗能否改善糖尿病患者血糖控制水平具有重要的意义。英国的一项前瞻性研究表明，HbA1c水平每降低1%，因糖尿病致死率即可降低21%，心肌梗死发生降低14%，微血管并发症降低37%。炎症与糖尿病的发生和发展、胰岛素抵抗和并发症密切相关。牙周炎作为一种慢性感染性疾病，如果牙周炎是血糖控制的不利因素，那么牙周炎是否为糖尿病发生的一个危险因素仍不明确。
一个系统评价总结了4个相关流行病学调查研究，其中三个研究调整了混杂因素后支持严重的牙周炎与2型糖尿病的发生相关的结论。例如，探诊深度＞6mm的重度牙周炎患者比牙周健康者发生2型糖尿病的风险高3.45倍。另一项研究仅认为牙周炎有使2型糖尿病发病风险增加的趋势，但差异无统计学意义。随后的多个前瞻性研究表明，牙周炎特别是中度或重度牙周炎未来发生糖尿病的风险明显增加。
Chiu等纳入5885名中国台湾居民随访观察5年，发现探诊深度≥4mm的患者5年内发生2型糖尿病或前驱糖尿病的风险是牙周健康者的1.33倍（95%CI1.09～1.63）。Miyawaki等观察日本某公司2895名35～55岁血糖正常的职工，根据问卷了解基线牙周情况（有无牙龈出血和牙松动），随访5年观察血糖变化，发现牙松动与糖尿病的发生相关。Liljestrand等基于对8446名芬兰人口的13年调查与随访发现缺失牙＞9颗可能预示未来糖尿病的发生。
最近的一项研究表明，中到重度的牙周炎与2型糖尿病发生相关。Thorstensson等首次提出牙周炎增加糖尿病并发症发生率的观点。他们通过配对研究，对39对匹配了年龄、性别和患糖尿病时间的1型糖尿病患者随访6年，发现重度牙周炎组出现蛋白尿和心血管并发症的发生率高于无或轻度牙周炎患者。另一项对628例患有2型糖尿病的皮马印第安人的前瞻性研究结果表明，重度牙周炎的糖尿病患者因心肾并发症致死的概率是轻中度牙周炎的糖尿病患者的3.2倍（95%CI1.1～9.3）。随后针对该人群529例2型糖尿病患者的研究发现，当糖尿病患者患有牙周炎或为无牙颌时可能预示微白蛋白尿和晚期肾病的发生。
3.牙周炎与糖尿病相互作用机制
3.1糖尿病的高炎症状态改变机体对感染的反应
早期的研究认为糖尿病可改变患者龈下菌斑构成和机体对感染的免疫反应，因此促进牙周疾病的发生、发展。但随后的研究发现牙周组织龈下菌斑的构成在糖尿病患者和健康人群间差异无统计学意义，表明糖尿病可能通过改变宿主对致病菌的免疫反应而加重牙周疾病，包括免疫细胞和细胞因子的改变。有研究表明，1型糖尿病患者的单核细胞与健康人相比表现出高炎症表型，使机体处于一种高炎症状态。这些细胞对牙周致病菌的内毒素的刺激产生高水平的白细胞介素（interleukin，IL）1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和前列腺素E2，使龈沟液内细胞因子及炎性介质增加。
糖尿病患者中性粒细胞的黏附、趋化及吞噬功能受损使牙周致病菌更易于在牙周袋内生存。研究表明，聚集在胰岛素敏感组织的T淋巴细胞可能通过调节巨噬细胞的功能影响糖代谢过程。虽然各类型的T淋巴细胞在牙周病发病机制中的作用一直是学者们关注的焦点，但有关T淋巴细胞是否加重糖尿病患者牙周病易患性的研究较为缺乏。Camen等报道，与B淋巴细胞和巨噬细胞相比，伴有2型糖尿病的牙周炎患者牙龈结缔组织内聚集了更多的T淋巴细胞。然而由于缺乏全身健康的牙周炎患者作为对照，该研究并不能很好地解释这种优势究竟是由牙周炎症本身引起的还是由糖尿病所致。Duarte等提出伴有糖尿病的牙周炎患者牙周组织中聚集的T淋巴细胞主要为辅助性T细胞17和调节性T细胞，提示这类T淋巴细胞可能与糖尿病患者的牙周病发展有关。同时这类患者龈沟液内检测出较高水平的IL-17，在血糖控制不佳的糖尿病患者龈沟液内IL-17升高更为明显，进一步说明辅助性T细胞17在糖尿病患者牙周病发展中的作用。
然而该课题组的系列研究中IL-17信使RNA的表达仅在牙周炎的牙龈组织中升高，与是否患有糖尿病没有显著相关性。这可能是基因和蛋白水平的表达差异所致。龈沟液内细胞因子水平变化反映了宿主细胞对牙周致病菌的免疫反应情况。虽然不少证据表明IL-1β和IL-6在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的龈沟液中升高，但是Javed等基于10个相关研究的分析认为龈沟液内炎性因子水平更多地受局部牙周炎症程度的影响，其次才是系统性疾病。一项Meta分析支持IL-1β在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的龈沟液中升高，而IL-6和TNF-α在伴或不伴糖尿病的牙周炎患者的龈沟液内的水平差异无统计学意义。
动物模型的研究结果显示，1型和2型糖尿病小鼠对牙周致病菌的免疫反应增强，龈沟液中TNF-α和IL-1β水平显著增加。
3.2糖尿病的骨吸收与修复失衡
骨改建的过程始于破骨细胞造成骨吸收，随后在骨吸收陷窝内由成骨细胞形成新骨。在生理情况下，骨吸收和修复活动保持平衡，维持骨代谢的稳态。病理情况下，这两种活动失去平衡。糖尿病以不同的方式影响牙周膜内的破骨细胞和成骨细胞，使骨吸收和修复关系失衡。一些研究主要探讨了影响破骨细胞生成的因素在糖尿病患者牙周感染中的作用，如核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclearfactor κB ligand，RANKL）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）。RANKL是核因子κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）的配体，主要表达于成骨细胞、成纤维细胞和活化的T淋巴细胞或B淋巴细胞，或者以分泌型存在于细胞外基质中。
前破骨细胞表面的RANK识别RANKL并与其结合后分化为成熟破骨细胞。OPG是RANKL的另一种受体，两者结合后抑制破骨细胞发育。血糖控制情况影响RANKL和OPG的表达，血糖控制不佳的糖尿病患者较血糖控制良好者的龈沟液中RANKL和RANKL/OPG比值升高。然而研究者没有发现血糖控制情况对牙周炎的牙龈组织内RANKL信使RNA表达的影响。Antonoglou等检测了伴有1型糖尿病的牙周炎患者血清中RANKL和OPG的水平，发现牙周炎的严重程度与血清中OPG水平相关。这些研究在一定程度上解释了糖尿病患者严重的牙槽骨吸收的原因。采用牙龈卟啉单胞菌诱导小鼠颅骨缺损或大鼠牙齿丝线结扎建立牙周炎的动物模型研究提示，糖尿病可能通过增加骨表面细胞的凋亡影响骨吸收后的新骨形成。
Pacios等将Goto-Kakizaki2型糖尿病大鼠口腔内接种伴放线聚集杆菌以建立牙周炎动物模型，细菌感染后5周牙周膜内邻近牙槽骨区域和骨表面的凋亡细胞达90%，并伴随成骨细胞数目下降。成纤维细胞的凋亡与凋亡相关蛋白———胱天蛋白酶3（caspase-3）蛋白活化有关，使用caspase-3抑制剂能减少细胞凋亡，增加成纤维细胞数量，使新骨形成增加。通过抑制TNF-α的作用也能够使2型糖尿病大鼠的实验性牙周炎病变新骨形成增加，凋亡细胞数目减少，表明调控成骨细胞增殖、分化、凋亡的一系列生长因子在2型糖尿病大鼠的牙周组织中表达降低。
另外，有关伴有1型糖尿病的牙周炎大鼠促炎细胞因子IL-17，IL-23和RANKL/OPG比值在牙龈组织的异常表达亦有报道，这些细胞因子通过影响破骨细胞形成和炎症反应的持续时间影响骨代谢平衡。
3.3糖基化终末产物（advanced glycation end-products，AGE）的积聚加重牙周组织炎症反应和组织破坏
在持续的高血糖作用下，糖与蛋白质或脂类结合，形成AGE。AGE受体（receptors for AGE，RAGE）广泛存在于多种细胞。有研究表明，伴有糖尿病牙周炎患者的牙龈组织中AGE和RAGE表达均升高。AGE-RAGE的相互作用与多种炎症反应的加重密切相关，并参与胶原和骨代谢过程，可能是糖尿病加速牙周炎发生的重要机制之一。AGEs在组织内积聚后激活核因子κB途径，启动炎症过程，促进牙龈成纤维细胞产生基质金属蛋白酶和IL-6、IL-8，促进牙周组织胶原降解和牙槽骨吸收。
当AGE在牙周组织积聚时，牙周组织内胶原蛋白相互交联，使其不易降解、修复和更新。在交联的胶原蛋白中，细胞的迁移也受到阻碍。而且，炎症状态下活性增加的基质金属蛋白酶又加快了新生胶原蛋白的降解。因此在AGE持续作用下，牙周组织内积聚了大量的相互交联的衰老的胶原蛋白，难以抵抗牙周致病菌的侵袭。另外，AGE-RAGE作用使骨代谢失衡，使骨修复活动受到抑制，而破骨活动增强。例如，AGE能够使成骨细胞周期停止，促进细胞坏死，成骨相关基因表达下降，并进一步通过RANKL和TNF-α表达上调促进破骨细胞形成。破骨细胞表达RAGE与其配体AGE结合后促进破骨细胞的成熟。AGE的积聚和AGE-RAGE相互作用通过上调RANKL，抑制OPG形成参与破骨细胞形成。组织学研究进一步证实骨基质内AGE的积累与破骨活性呈正相关。
3.4牙周炎影响糖尿病的机制
大多数已发表的文献更关注糖尿病对牙周炎影响的机制，而有关牙周炎对糖尿病影响的机制研究较少。牙周感染的缓解使局部炎性介质水平得到改善，从而降低全身系统的炎性介质水平。此过程中的关键细胞因子有IL-6和TNF-α，这两种细胞因子均能诱导急性期蛋白的产生，参与胰岛素抵抗。通过抑制TNF-α的治疗能够改善Zucker肥胖2型糖尿病大鼠的糖耐量和牙周破坏情况。
4.小结
糖尿病与牙周疾病之间的双向关系已得到证实:糖尿病是牙周炎的一个重要危险因素，严重影响牙周炎的发生和发展。牙周炎已成为糖尿病的第六并发症。反之，牙周炎不仅影响糖尿病的血糖控制情况，而且与糖尿病并发症的发展甚至病死率相关。多个Meta分析表明，牙周治疗对血糖控制存在有利影响。多个前瞻性研究表明，中度或重度牙周炎患者未来发生糖尿病的风险明显增加。现有的文献对机制的研究大多关注糖尿病影响牙周组织对特定牙周致病菌的反应，如单核细胞的高炎症表型，中性粒细胞的黏附、趋化及吞噬功能受损，以及辅助性T细胞17和IL-17在牙周组织的高表达状态。然而有关其他淋巴细胞亚型在糖尿病患者牙周炎发病及发展过程中的作用机制仍不十分清楚。
另外，糖尿病导致骨代谢平衡失调，破骨活动加强以及骨修复减弱，加速了牙槽骨吸收；AGE的积聚和与RAGE间的相互作用加重牙周组织炎症反应和组织破坏。有关牙周病对糖尿病的影响的机制研究较少，可能是由牙周感染所致的全身促炎因子水平升高，加剧胰岛素抵抗所致。今后仍需要进一步阐明牙周感染是否为糖尿病发生的危险因素以及潜在机制。最后，综合牙周炎与糖尿病病因的复杂性，人们对两种疾病之间相互联系的认识势必为牙周炎和糖尿病的筛查、预防和治疗提供新策略，改变患者全身和口腔健康管理模式。
消退素与牙周病关系的研究进展
消退素与牙周病关系的研究进展
菌斑生物膜是牙周病的始动因子，当牙周组织受到菌斑微生物的入侵时，不仅可直接损害牙周组织，还可能激活机体的免疫系统，从而导致促炎介质如蛋白酶、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、IL－1β、IL－6、IL－8、前列腺素等大量释放，并在这些介质的共同作用下，刺激骨的吸收和诱导组织降解，最终造成牙周组织破坏。
消退素是一种新型内源性抗炎和促炎症消退介质，其不仅能通过抑制中性粒细胞的募集和移行而促进中性粒细胞的清除，同时还能抑制炎症因子的表达和增强吞噬细胞的功能，从而起到促进炎症消退的作用。此外，消退素还具有预防骨吸收，诱导骨重建，减缓肿胀，减轻炎性疼痛等生物学作用。本文就消退素与牙周病关系的研究进展作一综述。
1.消退素的分类与合成
消退素主要分为E类（resolvin E，RvE）和D类（resolving D，RvD）。E类消退素（包括RvE1和RvE2）来源于二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），在血管内跨细胞中由阿司匹林乙酰化环氧化酶2（cyclooxygenase－2，COX－2）和5－脂加氧酶（5－lipoxygenase，5－LOX）催化合成。D类消退素来源于二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），共有8种，分别为RvD1～RvD4、AT－RvD1～AT－RvD4；其中RvD1～RvD4为炎症消退过程中的自然产物，由15－脂加氧酶（15－LOX）参与催化合成，而AT－RvD1～AT－RvD4则需在非甾体类抗炎药阿司匹林同时存在时才能合成，即阿司匹林乙酰化COX－2参与催化，称为阿司匹林触发的RvD（aspirin－triggered Rv D，AT－RvD）。
2.消退素与牙周病关系的研究
2.1消退素对牙槽骨的保护作用
Hasturk等通过丝线结扎法诱导新西兰大白兔下颌第二前磨牙牙周炎模型，并每周3次局部应用RvE1，6周后通过形态测定分析和影像学观察发现，RvE1能显著抑制牙槽骨的吸收；组织学观察发现，牙槽骨周围的破骨细胞（OC）数量明显减少、软组织炎症明显减轻。此后，Hasturk等又对RvE1与前列腺素2（PGE2）、白三烯（LTB4）进行了比较研究，结果显示，RvE1除能减少牙槽骨的OC数量外还能促进成骨细胞活跃，并具有促进牙槽骨、牙周膜、牙骨质再生的作用。
LeeCT的研究也发现，RvE1具有骨保护作用和抑制炎症因子的功能。然而，RvE1是直接作用于破骨细胞还是通过调节相关炎症因子而达到调节骨代谢的作用尚不明确。Herrera等通过体外研究发现，RvE1可直接与OC表面的BLT1受体结合，并通过减少NF－κB的p50亚单位的核易位或Akt的磷酸化途径而抑制OC的分化成熟，从而减少骨的吸收。Yuan等报道，ResolvinD1（RvD1）也同样具有较强的抑制破骨细胞分裂的作用，但与RvE1的作用机制可能有差异。而Gao等的研究则发现，RvE1可直接作用于骨组织的chemR23受体，从而调节OC的分化并诱导骨的重建。RANKL（receptor activator of NF－kB Ligand）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是来源于成骨细胞和骨髓干细胞调节OC分化的介质，其中RANKL是OC分化的主信号，而OPG则能拮抗RANKL。
据此Gao等认为，RvE1能通过促进OPG的表达而影响体内RANKL/OPG的比率，并进而抑制OC的分化，减少OC数量和骨吸收；但对于骨的再生，RvE1并不能直接促进成骨细胞的分化，而可能是通过调节OPG的表达而起间接作用。
2.2消退素与牙龈卟啉单胞菌
牙龈卟啉单胞菌是牙周病、尤其是慢性牙周炎病变区或活动部位最主要的优势菌，也是目前公认的牙周致病菌。该菌能阻断防御反应的关键步骤，如抑制白细胞的贴壁及其向血管外游走等。此外，牙龈卟啉单胞菌或其脂多糖还能抑制多种白细胞趋化因子的表达，从而逃避或抑制宿主对细菌的先天性免疫反应，并释放大量的毒力因子。Dornelles等将牙龈卟啉单胞菌脂多糖注入鼠爪诱发炎症，并分别比较了地塞米松、英夫利昔单抗、RvE1对其炎症的抑制效果，结果显示，3者对炎症水肿均有明显抑制作用，但以RvE1最显著；RvE1对TNF－α及髓过氧物酶（myeloperoxidase，MPO）的抑制作用也优于另两者（该实验未发现英夫利昔单抗对TNF－α和MPO有显著抑制作用）。Khaled等的研究则发现，RvD1能减轻牙龈卟啉单胞菌上清液对人牙龈成纤维细胞（HGFS）的细胞毒性，并显著降低牙龈卟啉单胞菌上清液处理HGFS后GRO、MCP－1、TGF－β1等炎症因子的表达水平；提示，RvD1可能会降低牙龈卟啉单胞菌诱发牙周炎症的能力。
Herrera等在研究RvE1对野生型大鼠、糖尿病大鼠、过表达RvE1受体大鼠及过表达RvE1受体糖尿病大鼠的作用时发现:野生型大鼠组、过表达RvE1受体大鼠组和过表达RvE1受体糖尿病大鼠组的中性粒细胞对牙龈卟啉单胞菌的吞噬作用均显著优于糖尿病大鼠组；以上实验结果说明，糖尿病大鼠的中性粒细胞功能受损，而RvE1则可以修复中性粒细胞对牙龈卟啉单胞菌的吞噬功能。该结果提示，当存在免疫应答缺陷性糖尿病和牙周病时，应用相关激动剂有可能改善其免疫应答反应，从而达到治疗目的。
2.3消退素的促炎症消退作用
多项研究表明，消退素具有抑制白细胞的浸润和移行、抑制促炎因子的产生并促进其清除、增强巨噬细胞的吞噬功能等作用，从而达到抗炎和促炎症消退作用。消退素对炎性疾病，如哮喘、脓毒症及视网膜病变等均显示出了良好的抗炎和促炎症消退的作用。由于牙周炎属于多种炎症介质介导的慢性炎症性疾病，因此，消退素也有可能通过上述机制而促进其炎症的消退。局限性侵袭性牙周炎（Localized Aggressive Periodontitis，LAP）是牙周炎的类型之一，与普通慢性牙周炎不同，LAP多表现出异常的PMN功能亢进、趋化失调、吞噬异常，因而无法清除入侵的细菌。
在LAP患者的外周血循环中，血小板、PMN、单核细胞等均表现出功能亢进，且血小板－白细胞凝集物增加，吞噬细胞的功能减弱。有研究发现，RvE1不仅能抑制LAP的PMN功能，而且还能修复吞噬细胞的吞噬缺陷。提示，RvE1可能具有改善和调节LAP患者免疫应答的作用，并由此而达到治疗效果。而Damgaard等通过对10名LAP患者的外周血中性粒细胞进行体外研究，未发现RvE1对细胞内活性氧（ROS）的含量及TNF－α、IL－6、趋化因子8（CXCL8）、CC趋化因子配体2（CCL2）等炎症因子水平有影响，仅在无红细胞组中对ROS的形成有抑制趋势。
3.其他
有研究发现，动脉粥样硬化与炎性疾病相关，而牙周炎作为慢性炎症性疾病，可以促进动脉粥样板块的形成。动物研究发现，口腔局部应用RvE1不仅能减轻牙周炎症，还可以减少动脉粥样硬化板块的形成，同时还可减少全身C反应蛋白的水平。
综上所述，消退素具有多种生物学功能，不仅在炎症动物模型中表现出强抗炎作用，还在牙周炎动物模型中表现出对牙周组织的保护及促重建作用。因此，人工合成消退素有望成为具有开发前景的抗炎新药，并应用于牙周病及其他炎性相关疾病。
来源：马飞,唐彩金,曾启新.消退素与牙周病关系的研究进展[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2017(12):733-735+720.
牙周炎与阿尔兹海默症相关性研究进展
牙周炎与阿尔兹海默症相关性研究进展
阿尔兹海默症（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的老年痴呆症，是一种慢性进行性中枢系统退行性病变，临床主要表现为记忆、认知及语言的障碍和人格改变，特征性病理改变为脑组织中的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经元丢失及炎症反应。随着人口老龄化加剧，AD患者逐年增加，在我国，预计到2050年AD患者将达到2800万。研究表明，AD造成的认知功能丧失所产生的危害仅次于晚期癌症和脊髓损伤，这对患者本人、家庭以及社会都带来了严重的负担。但AD病因复杂，发病机制尚未明确，且缺乏有效的药物治疗，因此，研究AD的病因及发病机制，为AD的治疗及预防提供理论依据尤为重要。
临床上大多数AD为散发性，提示AD的发生与环境因素密切相关，有学者提出外周感染可能是AD的病因或危险因素。牙周炎是成年人常见的口腔感染性疾病，是一种主要由革兰阴性致病菌（牙龈卟啉单胞菌、福塞坦纳菌、齿垢密螺旋体等）引起的牙周支持组织的慢性炎症。研究表明，牙周炎除了危害口腔健康外，还与全身多个系统疾病相关。牙周炎与AD均是老年人群中的常见病，有共同的危险因素。近十年来，越来越多的研究表明牙周炎可能与AD的发生发展相关。本文就近年来牙周炎与AD相关性的流行病学研究及可能的机制的研究进展做一综述。
1.牙周炎与AD相关性的流行病学研究
Gatz等对瑞典106对65岁以上的同卵双胞胎进行了病例对照研究，在排除基因干扰后发现，35岁以前牙齿丧失一半及以上的双胞胎成员患有AD的危险是其他双胞胎成员的5.5倍（OR=5.5，95%CI：1.22~24.80），牙周炎是牙齿丧失的主要原因之一，这提示早年或中年患有牙周炎可能是晚年患有AD的重要危险因素。牙齿丧失的原因除牙周炎外，还有龋齿及外伤，因此，牙齿丧失并不是评价牙周炎的可靠标准。牙槽骨的吸收程度是评价是否患有牙周炎的可靠指标。
Shin等用曲面断层片对185名60岁以上的受试者牙槽骨吸收状况进行评估发现，有牙槽骨吸收的老年人出现认知功能损害的概率是无牙槽骨吸收者的2.40倍。上述研究提示牙周炎可能会增加AD的患病率，促进AD的发生。牙周炎与AD还可能存在剂量应答关系。Gilmontoya等发现，重度牙周炎患者出现认知功能损害程度是无牙周炎或轻度牙周炎者的3倍多（OR=3.04，95%CI：1.69~5.46）。Martande等发现，在中老年人群中，AD患者的菌斑指数、牙龈指数、探诊深度、附着丧失明显比正常人高，且这些指数的高低与AD患者认知损害的严重程度密切相关。
认知水平低的人群中患牙周炎的概率高可能是由于认知功能损害导致口腔保健行为缺乏造成的，但不能完全说明指数越高认知功能损害的程度就越严重。因此，Kamer等使用PIBPET检测38例AD患者早期认知功能正常时的老年人脑部，发现脑组织中Aβ的沉积量与临床附着丧失存在正相关关系，说明AD与牙周炎的确存在相关性。上述流行病学研究表明牙周炎与AD存在相关性，但这些研究的局限性必须考虑。因为对牙周炎和AD的相关测量是同时进行的，并不能反映牙周炎与AD的因果关系。要进一步明确牙周炎是否是AD的病因或危险因素，则需要精密设计大样本前瞻性队列研究，长期观察追踪病变发展过程来说明。
2.牙周炎与AD相关性的可能生物学机制
牙周炎与AD相关性的机制尚未完全明确，目前有以下几种假说被提出：（1）牙周致病菌及相关炎性因子激发脑组织中的炎症级联反应、破坏脑血管结构；（2）共同的危险因素促进两种疾病同时发生发展。
2.1炎症反应
研究表明，牙周致病菌及其相关的炎性因子可引发AD患者脑组织中的炎症反应。已有研究证明，牙周致病菌可通过炎症影响许多系统疾病的发生发展，如冠心病、类风湿性关节炎、糖尿病等。因此，推测牙周致病菌也可通过炎症影响AD的发生发展。
目前提出的可能机制如下：（1）细菌及其毒力因子进入脑组织，直接作用于相关细胞，激活脑组织中的炎症级联反应；（2）细菌及其代谢产物引发机体系统的炎症反应和免疫状态的改变，使循环系统中炎症因子水平上升，从而激活或扩大脑组织中的炎症级联反应。脑组织中长期的慢性炎症可促进Aβ的沉积、tau蛋白的过磷酸化，同时改变血脑屏障的渗透性，使从中枢神经系统流向外周的Aβ减少，使Aβ、过磷酸化的tau蛋白在中枢神经系统堆积，导致神经元受损。此外，炎性因子如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）还对神经元有直接的毒害作用。
2.1.1牙周致病菌及其毒力因子的作用
研究发现，AD患者与非AD患者脑中的牙周致病菌及其毒力因子存在显著差异。Poole等发现，AD患者脑中检出的牙龈卟啉单胞菌的LPS概率比非AD患者高（P=0.029）。Riviere等在研究口腔螺旋体是否能感染人脑组织时发现，14/16的AD患者脑中检出了螺旋体，而只有4/18的非AD患者脑中检出了螺旋体（P<0.001）。上述研究说明，牙周致病菌及其毒力因子可直接进入脑组织，但其具体的机制途径尚未明确。有两种假说被提出，一种假说认为是通过循环系统途径：拔牙、刮治术、根面平整术、正畸治疗、牙齿修复以及日常刷牙、咀嚼等均会造成一过性菌血症或内毒素血症，而牙周炎患者糜烂肿胀的牙周袋组织使得牙周致病菌及其毒力因子更易进入循环系统；不受血脑屏障保护的侧脑室也为循环系统中的细菌进入脑组织创造了条件。另一种假说认为牙周致病菌可以直接通过神经进入脑组织中。
Riviere等在AD患者的三叉神经中发现口腔相关螺旋体为这一假说提供了证据。进入脑组织的细菌及其毒力因子可通过Toll样受体2（TLR-2）和TLR-4机制启动经典内源性免疫信号通路，激活小胶质细胞，释放TNF-α、干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子，使大脑处于慢性炎症状态。此外，细菌及其毒力因子还可通过激活补体系统来激发脑组织中的炎症反应。Poole等在使用载脂蛋白E基因敲除小鼠建立牙龈卟啉单胞菌口腔感染动物模型时发现，感染12周时，小鼠小胶质细胞中出现了补体激活产物C3、C9，6/12的小鼠脑中检测出牙龈卟啉单胞菌的DNA（P=0.006）；随着感染时间延长，在24周时小鼠小胶质细胞中的补体含量依然很高，并且有4/12感染小鼠海马CA2区锥体神经元受到了C3、C9激活片段的影响（P=0.032），小鼠脑中牙龈卟啉单胞菌的DNA检出率也升高至9/12（P=0.0001）。
2.1.2与牙周炎密切相关的炎性因子的作用
研究发现，血浆C反应蛋白水平高的人群患AD的风险高，AD患者血浆中的TNF-α水平（13.0±4.3）明显高于非AD患者（8.2±4.7）（P<0.01），因此推测循环系统中的炎性因子可能会影响AD的病程。牙周炎是一种常见的炎性反应疾病。在牙周炎患者中，牙周致病菌激活宿主的免疫反应，导致牙周组织呈现炎症状态。据统计，1例中到重度牙周炎患者，根据病变累及牙齿的数目，其炎性牙周组织的面积可达8~20 cm2。当患有牙周炎时，局部及全身系统的炎性标志物会升高。
Kinane等发现，在牙周炎的活动期，龈沟液中的IL-1水平会上升。Loos发现，与牙周健康组相比，牙周炎患者血液中的白细胞及血浆中C反应蛋白明显升高。此外，在牙周炎的进展期，其他促炎症因子如IL-6、TNF-α在血浆中的水平也明显升高。IL-6、TNF-α、IL-1或C反应蛋白等与牙周炎相关的炎性因子，进入循环系统后可能会引起脑组织中的炎症反应。
上述的炎标记物对脑组织中炎性反应的影响途径，目前有以下几种猜测：（1）由循环系统通过缺乏血脑屏障的侧脑室进入中枢神经系统；（2）由循环系统通过血脑屏障中的通透性微血管、特异的细胞因子转运体、渗透性增加的血脑屏障进入到中枢神经系统；（3）通过激活脑内皮细胞产生细胞因子诱导分子，如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）等。这些炎性因子，一旦进入脑组织，可直接提高脑组织中的炎症因子水平，或者可通过激活胶质细胞分泌炎症因子间接导致炎症因子水平上升。高表达的炎症因子可直接损害神经元，同时如果脑组织中的胶质细胞正处于预激或激活状态，这些促炎症因子会加剧脑组织中的炎症级联反应，从而进一步损害神经元，影响AD的病理过程。
2.2脑血管的改变
研究表明，牙周致病菌能损害内皮细胞、激活凝血细胞、增加凝血因子的浓度、富集血小板、促进血栓的形成，与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。通过循环系统进入到脑血管中的细菌毒力因子及其相关的炎性因子可促进或激发脑血管中动脉粥样硬化的发生，随之产生的缺血缺氧可直接损伤神经元细胞。此外，Zandi等指出，血小板是Aβ的前体蛋白（APP）的主要来源之一，脑血管中富集的血小板可能会加剧脑组织中Aβ的产生，促进AD的病理过程。
2.3共同的危险因素
研究发现，AD和牙周炎之间还存在着共同的危险因素，这些共同的危险因素可能会促进两种疾病同时发生发展。
2.3.1吸烟
吸烟是牙周炎的一个重要危险因素。吸烟者较非吸烟者牙周炎的患病率高，病情重。吸烟者的牙周探诊深度、牙槽骨吸收量、牙齿丧失数目都较非吸烟者高，且存在剂量应答关系，重度吸烟者发生牙槽骨丧失的危险比值远高于轻度吸烟者。同时，吸烟与AD也具有相关性。Anstey等对吸烟和AD的关系进行了系统评价，在对纳入的19篇前瞻性研究进行Meta分析后发现，吸烟人群患AD的危险比值显著高于非吸烟人群。烟草中含有大量有害物质，如一氧化碳、焦油、尼古丁等。
尼古丁可促进破骨细胞的增殖分化，抑制成骨细胞的活性，破坏骨代谢的平衡，导致牙槽骨的吸收。尼古丁还可与神经元细胞上的烟碱型乙酰胆碱受体结合，竞争性地抑制乙酰胆碱的功能，破坏神经元之间的信息传递，影响中枢神经的功能。同时，一氧化碳使血液中的氧气减少，心率、脉搏加快，血管发生狭窄，微循环功能发生障碍，加重了尼古丁的毒害作用。吸烟对牙周炎和AD的影响可总结为，烟草中的有害物质进入机体后，作用于不同的靶细胞，使之发生功能障碍，从而激发或促进两种疾病的发生。
2.3.2肥胖
肥胖是牙周炎又一重要危险因素。肥胖人群牙周炎的患病率及病情严重程度都高于非肥胖者。同时，肥胖与AD也存在相关性，研究显示，中老年期肥胖的人群患AD的危险比值显著高于非肥胖人群。体内的脂肪组织可分泌IL-1、TNF-α等细胞因子，IL-1、TNF-α在牙周炎及AD的发展中都有着重要影响。肥胖可通过增加血清中IL-1、TNF-α的含量来加重牙周炎的发展，而通过血脑屏障的IL-1、TNF-α又可使大脑组织呈现慢性炎症状态，促进AD的发展。
3.结语
随着人口老龄化程度的日渐加深，AD的发病率和患者数量也随之上升和增加，对社会经济发展所带来的危害也日益严重，目前临床上用于治疗AD的药物，如乙酰胆碱抑制剂、n-甲基-d受体拮抗剂等只能缓解AD患者的症状，并不能从根本上恢复已变性的神经元或终止神经元病变的进程，因此，预防AD的发生显得尤为重要。牙周炎是口腔常见的感染性疾病，虽然牙周炎导致AD的机制尚未明确，流行病学的依据亦不足，但牙周炎患者较非牙周炎患者认知功能损害严重已成为不争的事实。牙周炎可在临床上进行有效的防治，因此，通过积极防治牙周炎，从而降低AD的风险，对减轻AD患者及社会负担有重要的意义。
牙周非手术治疗与手术治疗的比较分析——潘亚萍教授
牙周非手术治疗与手术治疗的比较分析——潘亚萍教授
【牙周非手术和手术治疗手段】
牙周治疗的主要方法有非手术治疗和手术治疗两种。
非手术治疗在临床得以大量应用，是每位牙周病患者都必需的最基本治疗，口腔医师应予以高度重视；手术治疗是牙周病治疗的重要组成部分，牙周炎发展到较严重阶段，非手术治疗不能解决全部问题，因而引入手术治疗。
非手术治疗
非手术治疗主要包括6个方面：菌斑控制、口腔卫生宣教；去除菌斑、牙石等病原刺激因素（龈上洁治、龈下刮治、根面平整）；抗菌治疗；咬合调整；拔除无保留价值的患牙；治疗龋齿、牙髓病变及不良修复体等。
控制菌斑的方法又可分为机械法和化学法。机械法，例如刷牙以及使用牙线、牙签、牙间隙刷等，效果最确切。化学方法，一般使用洗必泰漱口液，为辅助性措施。
龈上洁治术是牙周病治疗的最基本措施，是指用洁治器去除龈上菌斑、龈上色素，并磨光牙面，防止和延迟龈上菌斑和龈上牙石的再沉积。
龈下刮治和根面平整是使用精细器械刮除龈下菌斑、牙石、病变牙骨质，形成光滑、平整，具有良好组织相容性的根面，从而有利于牙周组织与根面的结合。
大量研究显示，手动器械和超声波器械治疗的效果相同，超声波器械治疗能够节省时间（大约节省20%~50%的时间），但是超声波器械不能完全替代手动器械。
手术治疗
手术治疗的目的包括消除病因，停止炎症过程；矫正牙周病造成的组织破坏或病损；保持长期疗效，防止复发；促进牙周新附着。
常用的手术治疗方法有：牙龈切除术及牙龈成形术、翻瓣术（最常用、最基本）、植骨术、牙冠延长术、引导性组织再生术、膜龈手术以及牙种植术。几种常用切口术式见图1~5。
【牙周非手术和手术治疗疗效文献分析】
国内外已有大量研究发现，牙周非手术治疗和手术治疗均可获得无菌斑和牙石的根面，成功治疗牙周炎。以下为列举的几项临床研究。
研究1
研究纳入15例患者（32~47岁），按照随机化半口对照设计，给予患者相应牙周治疗。左侧或右侧半口，接受龈下清创联合牙周翻瓣术（手术治疗组）；对侧半口，仅接受刮治和根面平整（非手术治疗组）。积极治疗阶段后6、12、24个月，进行牙周临床指标检查。
结果为，与基线相比，两组在积极治疗后6个月时各项牙周指标均有明显改善（P＜0.001），两组间所有时间点菌斑指数均无显著差异；与基线相比，两组的牙龈状态在治疗后明显改善，两组间所有时间点牙龈指数均无显著差异；与基线相比，两组的牙周探诊深度在治疗后明显减少（P＜0.001），手术组探诊深度的减少幅度有大于非手术组的趋势，二者间差异仅在积极治疗后6个月时间点有显著性（P＜0.001）；对于附着水平变化，手术组与非手术组间无显著差异。
小结
非手术治疗与非手术治疗联合改良Widman翻瓣术在获得临床健康的牙龈形态以及防止进一步附着丧失、牙周病复发方面，短期内疗效相同。
研究2
研究纳入15例患者（32~57岁），按照分区治疗，给予相应牙周治疗。一侧接受龈下刮治和根面平整术联合改良Widman翻瓣术（MWF组），对侧仅接受刮治和根面平整（RPL组）。积极治疗阶段后6、12、24个月时，进行牙周临床指标检查（复诊间隔3个月）；积极治疗阶段后36、48、60个月，进行牙周临床指标检查（复诊间隔4~6个月），并按复查时菌斑指数（PLI）=0的频率分组：＞90%（口腔卫生维护好）为第1亚组，＜50%（未能始终保持较好口腔卫生）为第2亚组。
结果为，①两组不同治疗组的附着水平变化无明显差别，但邻面的附着丧失较颊面更普遍：第1亚组，2%~3%出现附着丧失≥2mm，95%以上的位点均保持不变或临床附着获得；第2亚组，20%出现附着丧失≥2mm，多发生于邻面，没有出现附着获得的位点。②初诊探诊深度≥4mm位点从基线检查至术后60个月复查期间的探诊深度和附着水平变化：第1亚组，约85%最初袋深≥4mm的深牙周袋减少，多数减少幅度均超过2mm；第2亚组没有普遍出现牙周袋变浅的变化，约60%的位点探诊深度保持不变。第2亚组发生附着丧失的位点的比率较第1亚组高，发生附着获得的位点较第1亚组少。③探诊深度减小、临床附着获得主要发生在口腔卫生保持良好的患者（第1亚组）；探诊深度进一步加深，出现新附着丧失则主要发生于未能采取措施保持较好菌斑控制的患者（第2亚组）。
小结
患者的个人口腔卫生水平对于远期疗效有决定性的影响，远期疗效非由消除龈下感染的不同技术（手术或非手术）所决定。
研究3
研究纳入11例患者（29~65岁），按照对侧对照设计，给予相应牙周治疗。一侧采用内斜切口翻瓣刮治术，对侧仅接受龈下刮治和根面平整。积极治疗阶段后，在每侧分别选取2个深袋（PD≥5mm）的单根牙进行为期16周的临床观察和微生物检测。龈下刮治根面平整+翻瓣术，龈下菌群中，革兰阴性菌数量下降，革兰阳性杆菌、球菌数量上升。
结果为，术后4周内，手术治疗与非手术治疗均导致口腔链球菌的相对比例升高，随后向基线水平回弹，但仍高于基线。与基线相比，手术组第2、4、16周检测结果有显著差异，而非手术组只有第4周的结果有显著差异（P＜0.05）。第2周时手术组链球菌的相对比例显著高于非手术治疗组（P＜0.05）。
小结
手术治疗和非手术治疗均有利于术后口腔正常菌群的植入，手术治疗略优于非手术治疗。
研究4
研究纳入4例进展性牙周炎患者，各10颗单根牙（无保留价值），深牙周袋单纯龈下刮治、根面平整，拔出牙齿行扫描电镜检测。
结果为，75%的根面器械未能达到牙周袋底，残留的菌斑和牙石主要位于线角根面沟及凹陷处。深牙周带应在直视下治疗，即采用保守翻瓣法。
小结
轻度、重度牙周炎通过非手术治疗能够达到理想的治疗效果，重度牙周炎后期建议行牙周手术治疗。微创治疗是未来的发展方向。
荟萃分析
研究者对牙周手术治疗（翻瓣术）与非手术治疗（龈下刮治、根面平整）进行荟萃分析。通过Medline数据库检索合适的医学主题词及查看有关牙周治疗的原著和文献，选择22篇文献进行初步评估，审阅后最终5篇随机对照试验被纳入研究（1979-1988年）。收集7次随访时间点，探诊深度和附着水平的测量值用以分析数据。
结果为，不论牙周袋深度如何，当用探诊深度作为结果变量时，各随访阶段，牙周手术治疗优于非手术治疗；对于Ⅰ度（1~3mm）和Ⅱ度（4~6mm）牙周袋，各随访阶段非手术治疗组的附着水平均高于手术治疗组，但随着时间的推移，该优势逐渐减少。相反，对于Ⅲ度（7mm以上）牙周袋，手术治疗组的附着水平获得量高于非手术组。
小结
当以减少探诊深度为目标时，对于各种严重程度的牙周病，手术治疗均优于非手术治疗；但当以改善附着水平为目标时，对于轻度和中度牙周炎，非手术治疗优于手术治疗，对于重度牙周炎，手术治疗占优。与手术治疗相比，非手术治疗优点为创伤小，操作简单，缺点为对深牙周袋治疗效果略差，完善的龈下刮治和根面平整需时较长，约为手术治疗的2倍。