牙周病非手术治疗的研究进展
牙周病非手术治疗的研究进展
1. 牙周病基础治疗
1.1 龈下刮治和根面平整的频次和方法
龈下刮治疗方法和根面平整治疗方法，主要是指使用龈下刮治器械对牙周袋内根面上的牙菌斑和牙结石进行去除。在治疗的过程中可以根据病情来确定治疗的频率和次数，可以进行一次性刮治或是进行分区刮治，手工刮治和超声刮治是常用的刮治方法。
1.1.1 SRP的频次
在使用SRP治疗使，是将患者的口腔进行分区处理，可以分成四个区也可以分成六个区，每个星期对一个区进行治疗，一般情况下需要四至六个星期完成治疗。在进行机械性刮治三至七天后细菌可以再次生长和定植。对全口腔进行一次性牙周治疗，主要是可以使牙周袋内的细菌在短期内不再生长，有效的降低再次感染的可能性同时可以使感染的周期变长。
很多专家在对一次性牙周治疗方法、对慢性牙周病治疗后的效果进行分析和研究后，并将七篇和十二篇研究结果进行临床的试验，再进行三个月至半年的回访。在对统计结果进行分析后可知，牙周病在使用一次性治疗后的效果要好于分区刮治但是其治疗的范围较小。在使用不同的研究方法进行研究时我们所得到的研究结果也不禁相同。有大部分专家认为，在对治疗方案进行选择时，首先应考虑病人所选择的治疗方法，然后在对医生的实际技术和所获得的效益等进行考量。在近些年来，又有一部分专家对分区治疗和一次性牙周治疗的临床表现和感染的周期进行了对比和分析，在对探疹的深度和出血量等临床表现和指标的改善上，还是对牙周治病菌的控制能力上，一次性牙周治疗和分区治疗的效果统计学差异不明显。
1.1.2 SRP的方法
在对牙周病进行治疗的过程中，目前最常使用的方法是手用器械进行SRP，在对根面和后牙进行治疗，由于位置和形态比较特殊，所以在使用手术器械进行治疗时治疗的角度回给治疗者带来一些麻烦，比如，不能连贯的进行治疗、达不到预期治疗的效果、会给患者带来不舒服的感觉、手术后牙根面会变得比治疗前敏感等。超声刮治的方法主要的优势有，操作简单、治疗效果好、可以有效的减轻患者的疼痛感并对牙根部进行更好的清理，这种方法也是目前经常使用的方法。
在进行临床治疗后可使患者的各项指标得到明显的改善，例如，PD、BOP、菌斑指数和细菌的再生时间，在临床研究中超声龈下刮治法与手工刮治法在对比后物明显的统计学差异。在治疗中超声龈下治疗可以直接达到病灶部位，使治疗变得更准确。在研究中我们可以发现，在对中度牙周炎治疗的过程中，超声器械可直接到达牙周袋底部的0.78毫米处，在治疗的效果上要好于手工刮治法。在对牙菌斑进行治疗的过程中使用超声刮治法可以明显的将螺旋体和可动菌的数量减少。
1.2 松牙固定术
在进行牙周病治疗时，对牙齿松动的治疗时治疗的关键。在对医学著作进行考证后，大多数牙科医生都认为在治疗牙齿松动时最好的治疗方法是牙周加板固定法，这种方法在对中度牙周病治疗的过程中可以起到较好的治疗效果。牙周板在使用的时间上可以分为临时使用和终生使用，在治疗时一般先使用临时的牙周板对已松动的牙齿进行固定，我们较长用的是纤维加强复合树脂加板、不锈钢丝联合复合树脂加板或是Super-Bond粘合剂。在对牙周病进行基础治疗和手术治疗后应继续观察半年到一年的时间，在复查后病人的情况得到较好的控制后，可以用将临时性加板换可成终生使用的夹板，夹板的类型主要包括可摘取式固定夹板、人工牙冠套筒。
2. 药物治疗
2.1 抗生素类药物
2.1.1 局部用药
在对牙周病进行治疗时，对口腔局部治疗时可使用局部冲洗、含漱口水、涂布或是缓释等方法。在现在我们常使用的洁牙机可以将药品进行直接的放置，在进行超声龈下治疗的同时间药直接送达到患处进行冲洗，并可以持续给药，在一定的程度上使超声治疗的效果提升了，并达到患者所需的治疗效果。
2.1.2 全身用药
在对牙周病进治疗时，使用全身用药的主要的原因是对全身系统疾病进行治疗，比如说，免疫系统疾病、糖尿病、风湿性心脏病和人工瓣膜植入的病人，或者是在进行基础治疗时效果不明显的患者，还有就是在治疗中极易引起感染的病人。在临床治疗中主要使用的是含有硝基咪唑类的药物，具体的药品有：替硝锉、甲硝唑和奥硝唑；还可以使用四环素类药物，具体的药品有：多西环素、四环素和米诺环素；在治疗中青霉素类药物也是常使用的，具体的药品有：阿莫西林；大环内酯类药物在治疗中也较常使用，具体的药品有：罗红霉素、螺旋霉素和阿奇霉素。在进行临床治疗的过程中，经常使用的是联合用药的方式来巩固治疗的效果，可以防止细菌产生耐药性。
2.2 免疫调节类药物
2.2.1 多西环素和化学修饰性四环素
通过研究我们可以发现，在使用SPR治疗时，可以使用多西环素和化学修饰性四环素进行辅助性的治疗，使用的方法是每日两次，每次使用二十毫克，这种方法可以有效的减轻患者的病痛。
2.2.2 非甾体类抗炎药物
非甾体类抗炎药物的抗炎作用主要是通过阻断花生四烯酸转变为代谢的途径。在临床中常使用的药物有布洛芬、吲哚美辛等。牙周炎的病理变化主要体现在牙槽骨吸收，在牙周病发生病变和牙槽骨的吸收时可以起到重要作用的是前列腺素。要想在一定程度上控制前列腺素的分泌，可以使用NSAID，在一定程度上可以对牙周病进行治疗；但是这类药物也有一定的缺点，在临床上较少使用，需要在临床上对不良反应和治疗效果进行评估。
2.2.3 阿齐霉素
阿奇霉素中的主要成分是十五元环内脂类抗生素，可以有效的治疗中重度牙周病。（1）其主要的优点是使用的疗程短并可以有效的对抗革兰阴性菌；（2）阿奇霉素可以更好的长期的起到抗炎的作用。巨噬细胞的变态反应是导致牙周病患病的主要原因，炎性细胞因子的产生主要是因为细菌产物和脂多糖对巨噬细胞的刺激，阿奇霉素在治疗牙周病的过程中可以发挥出有效的作用；（3）阿奇霉素对牙周组织进行治疗时可以达到较好的效果，帮助牙周组织的重建。阿奇霉素可以很好的控制免疫系统功能，但是如果服用小剂量多西环素，长期服用会给病人带来不良的反应，效果没有阿奇霉素明显。
3. 新技术辅助牙周病治疗
3.1 牙周内镜
在对牙周病进行治疗时，目前临床常使用的是老旧的SPR，还具有一定的局限性，因为在对牙周袋内进行治疗时，一般都是盲法操作，在对牙菌斑和牙石进行清理后，没有办法对是否清理干净没有进行准确的判断，在操作的过程中医生对技术的娴熟程度和治疗的经验都可以影响到治疗的结果。在使用牙周内径技术后，可以使治疗者更准确的对龈下刮治的位置进行确定。牙周内镜可以多角度、多方位的对牙周袋进行直观的影像观察，操作人员可以更直观、更清晰的使用龈下刮治法对牙周病进行根治，在对牙石进行清理时，所得到的效果要好于之前所使用的SPR。在对牙周病进行治疗时，被治疗者可以避免牙龈被切开的疼痛，不用进行麻醉，这也规避了患者因使用麻药所带来的风险和对牙龈组织的伤害。
3.2 激光治疗
在临床中，治疗牙周病所使用的激光治疗的方法，激光治疗的种类主要有CO2激光、半导体二极管激光、铒：钇-铝石榴石激光和铒、钕：钇-铝石榴石激光、铬：钇-钪-镓石榴石激光等。使用CO2激光、半导体二极管激光和Nd：YAGL治疗后，可以有效的治疗牙周病，改善口腔内的环境，如果将其直接作用到牙根面可以有效的去除牙面的菌斑但是会引起根面发热受到损伤。使用Er：YAGL激光技术，可以将牙面上的牙菌斑有效的去除并改善口腔内的微生物的生存环境。
在进行治疗时可以减少对口腔内组织的伤害，在治疗中应用价值较高，但是在临床中的效果还不能确定。通过相关的研究我们不难发现在临床中使用激光治疗，只使用SRP进行牙周病治疗的效果没有通过Er：YAGL进行辅助治疗的效果好。在对治疗结束后的患者进行回访后，可以发现老旧的机械治疗方法和Er：YAGL治疗的疗效方法无明显差异。还有专家通过研究后发现，在对牙周病进行治疗时，使用超声仪器的治疗效果要好于激光治疗。如果将这两种方法结合使用，治疗效果会更加明显。
3.3 光动力疗法
在现代对牙周病进行治疗时，单独的或是辅助的使用SPR的光动力治疗方法，被运用到实际的牙周病的治疗过程中。在波长达到要求的时候，对多种致病微生物进行去除的过程中，使用低功率激光的光敏治疗会起到较好的效果，可以有效的防止病菌因长期使用药物而产生的抗药性。有的专家讲七篇RCT的平行设计进行了综合分析，在进行分析后可知使用PDT对牙周病进行治疗时只能起到简短的治疗效果。
4. 结语
综上所述，现代社会中人们对治疗方法和治疗效果更加关注，在对牙周病治疗的过程中，牙周非手术治疗可以有效的提升治疗效果和患者的满意度，在对牙周病的基础治疗中可以起到非常中的效果并可以很好的根治牙周病，在进行临床治疗时非手术治疗方法在对牙周病治疗时取得了非常好的效果，值得在临床推广并使用。
来源：刘艳.牙周病非手术治疗的研究进展[J].全科口腔医学电子杂志,2017,4(17):11-12+14.
相关知识
消退素与牙周病关系的研究进展
消退素与牙周病关系的研究进展
菌斑生物膜是牙周病的始动因子，当牙周组织受到菌斑微生物的入侵时，不仅可直接损害牙周组织，还可能激活机体的免疫系统，从而导致促炎介质如蛋白酶、肿瘤坏死因子－α（TNF－α）、IL－1β、IL－6、IL－8、前列腺素等大量释放，并在这些介质的共同作用下，刺激骨的吸收和诱导组织降解，最终造成牙周组织破坏。
消退素是一种新型内源性抗炎和促炎症消退介质，其不仅能通过抑制中性粒细胞的募集和移行而促进中性粒细胞的清除，同时还能抑制炎症因子的表达和增强吞噬细胞的功能，从而起到促进炎症消退的作用。此外，消退素还具有预防骨吸收，诱导骨重建，减缓肿胀，减轻炎性疼痛等生物学作用。本文就消退素与牙周病关系的研究进展作一综述。
1.消退素的分类与合成
消退素主要分为E类（resolvin E，RvE）和D类（resolving D，RvD）。E类消退素（包括RvE1和RvE2）来源于二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA），在血管内跨细胞中由阿司匹林乙酰化环氧化酶2（cyclooxygenase－2，COX－2）和5－脂加氧酶（5－lipoxygenase，5－LOX）催化合成。D类消退素来源于二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），共有8种，分别为RvD1～RvD4、AT－RvD1～AT－RvD4；其中RvD1～RvD4为炎症消退过程中的自然产物，由15－脂加氧酶（15－LOX）参与催化合成，而AT－RvD1～AT－RvD4则需在非甾体类抗炎药阿司匹林同时存在时才能合成，即阿司匹林乙酰化COX－2参与催化，称为阿司匹林触发的RvD（aspirin－triggered Rv D，AT－RvD）。
2.消退素与牙周病关系的研究
2.1消退素对牙槽骨的保护作用
Hasturk等通过丝线结扎法诱导新西兰大白兔下颌第二前磨牙牙周炎模型，并每周3次局部应用RvE1，6周后通过形态测定分析和影像学观察发现，RvE1能显著抑制牙槽骨的吸收；组织学观察发现，牙槽骨周围的破骨细胞（OC）数量明显减少、软组织炎症明显减轻。此后，Hasturk等又对RvE1与前列腺素2（PGE2）、白三烯（LTB4）进行了比较研究，结果显示，RvE1除能减少牙槽骨的OC数量外还能促进成骨细胞活跃，并具有促进牙槽骨、牙周膜、牙骨质再生的作用。
LeeCT的研究也发现，RvE1具有骨保护作用和抑制炎症因子的功能。然而，RvE1是直接作用于破骨细胞还是通过调节相关炎症因子而达到调节骨代谢的作用尚不明确。Herrera等通过体外研究发现，RvE1可直接与OC表面的BLT1受体结合，并通过减少NF－κB的p50亚单位的核易位或Akt的磷酸化途径而抑制OC的分化成熟，从而减少骨的吸收。Yuan等报道，ResolvinD1（RvD1）也同样具有较强的抑制破骨细胞分裂的作用，但与RvE1的作用机制可能有差异。而Gao等的研究则发现，RvE1可直接作用于骨组织的chemR23受体，从而调节OC的分化并诱导骨的重建。RANKL（receptor activator of NF－kB Ligand）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是来源于成骨细胞和骨髓干细胞调节OC分化的介质，其中RANKL是OC分化的主信号，而OPG则能拮抗RANKL。
据此Gao等认为，RvE1能通过促进OPG的表达而影响体内RANKL/OPG的比率，并进而抑制OC的分化，减少OC数量和骨吸收；但对于骨的再生，RvE1并不能直接促进成骨细胞的分化，而可能是通过调节OPG的表达而起间接作用。
2.2消退素与牙龈卟啉单胞菌
牙龈卟啉单胞菌是牙周病、尤其是慢性牙周炎病变区或活动部位最主要的优势菌，也是目前公认的牙周致病菌。该菌能阻断防御反应的关键步骤，如抑制白细胞的贴壁及其向血管外游走等。此外，牙龈卟啉单胞菌或其脂多糖还能抑制多种白细胞趋化因子的表达，从而逃避或抑制宿主对细菌的先天性免疫反应，并释放大量的毒力因子。Dornelles等将牙龈卟啉单胞菌脂多糖注入鼠爪诱发炎症，并分别比较了地塞米松、英夫利昔单抗、RvE1对其炎症的抑制效果，结果显示，3者对炎症水肿均有明显抑制作用，但以RvE1最显著；RvE1对TNF－α及髓过氧物酶（myeloperoxidase，MPO）的抑制作用也优于另两者（该实验未发现英夫利昔单抗对TNF－α和MPO有显著抑制作用）。Khaled等的研究则发现，RvD1能减轻牙龈卟啉单胞菌上清液对人牙龈成纤维细胞（HGFS）的细胞毒性，并显著降低牙龈卟啉单胞菌上清液处理HGFS后GRO、MCP－1、TGF－β1等炎症因子的表达水平；提示，RvD1可能会降低牙龈卟啉单胞菌诱发牙周炎症的能力。
Herrera等在研究RvE1对野生型大鼠、糖尿病大鼠、过表达RvE1受体大鼠及过表达RvE1受体糖尿病大鼠的作用时发现:野生型大鼠组、过表达RvE1受体大鼠组和过表达RvE1受体糖尿病大鼠组的中性粒细胞对牙龈卟啉单胞菌的吞噬作用均显著优于糖尿病大鼠组；以上实验结果说明，糖尿病大鼠的中性粒细胞功能受损，而RvE1则可以修复中性粒细胞对牙龈卟啉单胞菌的吞噬功能。该结果提示，当存在免疫应答缺陷性糖尿病和牙周病时，应用相关激动剂有可能改善其免疫应答反应，从而达到治疗目的。
2.3消退素的促炎症消退作用
多项研究表明，消退素具有抑制白细胞的浸润和移行、抑制促炎因子的产生并促进其清除、增强巨噬细胞的吞噬功能等作用，从而达到抗炎和促炎症消退作用。消退素对炎性疾病，如哮喘、脓毒症及视网膜病变等均显示出了良好的抗炎和促炎症消退的作用。由于牙周炎属于多种炎症介质介导的慢性炎症性疾病，因此，消退素也有可能通过上述机制而促进其炎症的消退。局限性侵袭性牙周炎（Localized Aggressive Periodontitis，LAP）是牙周炎的类型之一，与普通慢性牙周炎不同，LAP多表现出异常的PMN功能亢进、趋化失调、吞噬异常，因而无法清除入侵的细菌。
在LAP患者的外周血循环中，血小板、PMN、单核细胞等均表现出功能亢进，且血小板－白细胞凝集物增加，吞噬细胞的功能减弱。有研究发现，RvE1不仅能抑制LAP的PMN功能，而且还能修复吞噬细胞的吞噬缺陷。提示，RvE1可能具有改善和调节LAP患者免疫应答的作用，并由此而达到治疗效果。而Damgaard等通过对10名LAP患者的外周血中性粒细胞进行体外研究，未发现RvE1对细胞内活性氧（ROS）的含量及TNF－α、IL－6、趋化因子8（CXCL8）、CC趋化因子配体2（CCL2）等炎症因子水平有影响，仅在无红细胞组中对ROS的形成有抑制趋势。
3.其他
有研究发现，动脉粥样硬化与炎性疾病相关，而牙周炎作为慢性炎症性疾病，可以促进动脉粥样板块的形成。动物研究发现，口腔局部应用RvE1不仅能减轻牙周炎症，还可以减少动脉粥样硬化板块的形成，同时还可减少全身C反应蛋白的水平。
综上所述，消退素具有多种生物学功能，不仅在炎症动物模型中表现出强抗炎作用，还在牙周炎动物模型中表现出对牙周组织的保护及促重建作用。因此，人工合成消退素有望成为具有开发前景的抗炎新药，并应用于牙周病及其他炎性相关疾病。
来源：马飞,唐彩金,曾启新.消退素与牙周病关系的研究进展[J].牙体牙髓牙周病学杂志,2017(12):733-735+720.
牙周炎与糖尿病关系的研究进展
牙周炎与糖尿病关系的研究进展
牙周炎是由菌斑引起的以牙周组织破坏为特征的慢性感染性疾病，表现为牙周支持组织的炎症、牙周袋形成、附着丧失和牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动甚至脱落。牙周炎是一种常见的口腔疾病，是成年人失牙的主要原因，严重影响人类的口腔健康及生活质量。近年来，牙周炎与多种高发的全身系统性疾病之间的关系日益受到人们的关注。
糖尿病是一种常见的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。胰岛素的生成不足、功能不足或细胞表面缺乏胰岛素受体等机制，引起患者的血糖水平升高，糖耐量降低。糖尿病分为1型糖尿病（胰岛素依赖型）和2型糖尿病（非胰岛素依赖型）。近年来研究显示，糖尿病与牙周炎之间存在一种相互影响的双向关系，即糖尿病是牙周炎的一个危险因素，糖尿病的存在增加了牙周炎的患病率及严重程度；反之，牙周炎也影响糖尿病的血糖控制情况，甚至促进糖尿病并发症的发生、发展。现就两者之间的相关性及可能机制的研究进展进行综述。
1.糖尿病对牙周炎的影响
与非糖尿病者相比，糖尿病患者的牙周炎患病率及严重程度增加的观点已成为专家和学者们的共识。糖尿病患者患牙周炎的风险较无糖尿病者高3倍。因此，糖尿病已成为牙龈炎和（或）牙周炎的一个重要危险因素。此外，前瞻性研究的证据表明，血糖控制情况影响患者未来患牙周疾病的风险。早期Taylor等对患有2型糖尿病的皮马印第安人进行了1～7年的随访，以糖化血糖蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥9%作为血糖控制不佳的标准，结果表明，血糖控制不佳的糖尿病患者发生牙槽骨吸收的危险性比健康者高11.4倍（95%CI2.5～53.3），牙周病进展的风险显著增加。但血糖控制良好患者（HbA1c＜9%）的牙周情况表现出明显的异质性。
Demmer等为期5年的大样本研究进一步涵盖了2型糖尿病患者，以HbA1c＞7%作为血糖控制不佳的标准，结果表明牙周病的进展（进一步的附着丧失和牙丧失）与血糖控制情况密切相关。
2.牙周炎对糖尿病的影响
牙周炎作为一种慢性感染性疾病，增加了血糖控制不佳的风险。成功的牙周治疗能改善糖尿病患者的血糖控制情况:牙周基础治疗（辅以或不辅以抗生素）能有效改善血糖控制水平，良好的牙周基础治疗可使HbA1c降低0.29%～0.65%，空腹血糖降低8.95～9.04mg/dL（0.497～0.502mmol/L）。从临床角度看，明确牙周治疗能否改善糖尿病患者血糖控制水平具有重要的意义。英国的一项前瞻性研究表明，HbA1c水平每降低1%，因糖尿病致死率即可降低21%，心肌梗死发生降低14%，微血管并发症降低37%。炎症与糖尿病的发生和发展、胰岛素抵抗和并发症密切相关。牙周炎作为一种慢性感染性疾病，如果牙周炎是血糖控制的不利因素，那么牙周炎是否为糖尿病发生的一个危险因素仍不明确。
一个系统评价总结了4个相关流行病学调查研究，其中三个研究调整了混杂因素后支持严重的牙周炎与2型糖尿病的发生相关的结论。例如，探诊深度＞6mm的重度牙周炎患者比牙周健康者发生2型糖尿病的风险高3.45倍。另一项研究仅认为牙周炎有使2型糖尿病发病风险增加的趋势，但差异无统计学意义。随后的多个前瞻性研究表明，牙周炎特别是中度或重度牙周炎未来发生糖尿病的风险明显增加。
Chiu等纳入5885名中国台湾居民随访观察5年，发现探诊深度≥4mm的患者5年内发生2型糖尿病或前驱糖尿病的风险是牙周健康者的1.33倍（95%CI1.09～1.63）。Miyawaki等观察日本某公司2895名35～55岁血糖正常的职工，根据问卷了解基线牙周情况（有无牙龈出血和牙松动），随访5年观察血糖变化，发现牙松动与糖尿病的发生相关。Liljestrand等基于对8446名芬兰人口的13年调查与随访发现缺失牙＞9颗可能预示未来糖尿病的发生。
最近的一项研究表明，中到重度的牙周炎与2型糖尿病发生相关。Thorstensson等首次提出牙周炎增加糖尿病并发症发生率的观点。他们通过配对研究，对39对匹配了年龄、性别和患糖尿病时间的1型糖尿病患者随访6年，发现重度牙周炎组出现蛋白尿和心血管并发症的发生率高于无或轻度牙周炎患者。另一项对628例患有2型糖尿病的皮马印第安人的前瞻性研究结果表明，重度牙周炎的糖尿病患者因心肾并发症致死的概率是轻中度牙周炎的糖尿病患者的3.2倍（95%CI1.1～9.3）。随后针对该人群529例2型糖尿病患者的研究发现，当糖尿病患者患有牙周炎或为无牙颌时可能预示微白蛋白尿和晚期肾病的发生。
3.牙周炎与糖尿病相互作用机制
3.1糖尿病的高炎症状态改变机体对感染的反应
早期的研究认为糖尿病可改变患者龈下菌斑构成和机体对感染的免疫反应，因此促进牙周疾病的发生、发展。但随后的研究发现牙周组织龈下菌斑的构成在糖尿病患者和健康人群间差异无统计学意义，表明糖尿病可能通过改变宿主对致病菌的免疫反应而加重牙周疾病，包括免疫细胞和细胞因子的改变。有研究表明，1型糖尿病患者的单核细胞与健康人相比表现出高炎症表型，使机体处于一种高炎症状态。这些细胞对牙周致病菌的内毒素的刺激产生高水平的白细胞介素（interleukin，IL）1β、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和前列腺素E2，使龈沟液内细胞因子及炎性介质增加。
糖尿病患者中性粒细胞的黏附、趋化及吞噬功能受损使牙周致病菌更易于在牙周袋内生存。研究表明，聚集在胰岛素敏感组织的T淋巴细胞可能通过调节巨噬细胞的功能影响糖代谢过程。虽然各类型的T淋巴细胞在牙周病发病机制中的作用一直是学者们关注的焦点，但有关T淋巴细胞是否加重糖尿病患者牙周病易患性的研究较为缺乏。Camen等报道，与B淋巴细胞和巨噬细胞相比，伴有2型糖尿病的牙周炎患者牙龈结缔组织内聚集了更多的T淋巴细胞。然而由于缺乏全身健康的牙周炎患者作为对照，该研究并不能很好地解释这种优势究竟是由牙周炎症本身引起的还是由糖尿病所致。Duarte等提出伴有糖尿病的牙周炎患者牙周组织中聚集的T淋巴细胞主要为辅助性T细胞17和调节性T细胞，提示这类T淋巴细胞可能与糖尿病患者的牙周病发展有关。同时这类患者龈沟液内检测出较高水平的IL-17，在血糖控制不佳的糖尿病患者龈沟液内IL-17升高更为明显，进一步说明辅助性T细胞17在糖尿病患者牙周病发展中的作用。
然而该课题组的系列研究中IL-17信使RNA的表达仅在牙周炎的牙龈组织中升高，与是否患有糖尿病没有显著相关性。这可能是基因和蛋白水平的表达差异所致。龈沟液内细胞因子水平变化反映了宿主细胞对牙周致病菌的免疫反应情况。虽然不少证据表明IL-1β和IL-6在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的龈沟液中升高，但是Javed等基于10个相关研究的分析认为龈沟液内炎性因子水平更多地受局部牙周炎症程度的影响，其次才是系统性疾病。一项Meta分析支持IL-1β在伴有2型糖尿病的牙周炎患者的龈沟液中升高，而IL-6和TNF-α在伴或不伴糖尿病的牙周炎患者的龈沟液内的水平差异无统计学意义。
动物模型的研究结果显示，1型和2型糖尿病小鼠对牙周致病菌的免疫反应增强，龈沟液中TNF-α和IL-1β水平显著增加。
3.2糖尿病的骨吸收与修复失衡
骨改建的过程始于破骨细胞造成骨吸收，随后在骨吸收陷窝内由成骨细胞形成新骨。在生理情况下，骨吸收和修复活动保持平衡，维持骨代谢的稳态。病理情况下，这两种活动失去平衡。糖尿病以不同的方式影响牙周膜内的破骨细胞和成骨细胞，使骨吸收和修复关系失衡。一些研究主要探讨了影响破骨细胞生成的因素在糖尿病患者牙周感染中的作用，如核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclearfactor κB ligand，RANKL）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）。RANKL是核因子κB受体活化因子（receptor activator of NF-κB，RANK）的配体，主要表达于成骨细胞、成纤维细胞和活化的T淋巴细胞或B淋巴细胞，或者以分泌型存在于细胞外基质中。
前破骨细胞表面的RANK识别RANKL并与其结合后分化为成熟破骨细胞。OPG是RANKL的另一种受体，两者结合后抑制破骨细胞发育。血糖控制情况影响RANKL和OPG的表达，血糖控制不佳的糖尿病患者较血糖控制良好者的龈沟液中RANKL和RANKL/OPG比值升高。然而研究者没有发现血糖控制情况对牙周炎的牙龈组织内RANKL信使RNA表达的影响。Antonoglou等检测了伴有1型糖尿病的牙周炎患者血清中RANKL和OPG的水平，发现牙周炎的严重程度与血清中OPG水平相关。这些研究在一定程度上解释了糖尿病患者严重的牙槽骨吸收的原因。采用牙龈卟啉单胞菌诱导小鼠颅骨缺损或大鼠牙齿丝线结扎建立牙周炎的动物模型研究提示，糖尿病可能通过增加骨表面细胞的凋亡影响骨吸收后的新骨形成。
Pacios等将Goto-Kakizaki2型糖尿病大鼠口腔内接种伴放线聚集杆菌以建立牙周炎动物模型，细菌感染后5周牙周膜内邻近牙槽骨区域和骨表面的凋亡细胞达90%，并伴随成骨细胞数目下降。成纤维细胞的凋亡与凋亡相关蛋白———胱天蛋白酶3（caspase-3）蛋白活化有关，使用caspase-3抑制剂能减少细胞凋亡，增加成纤维细胞数量，使新骨形成增加。通过抑制TNF-α的作用也能够使2型糖尿病大鼠的实验性牙周炎病变新骨形成增加，凋亡细胞数目减少，表明调控成骨细胞增殖、分化、凋亡的一系列生长因子在2型糖尿病大鼠的牙周组织中表达降低。
另外，有关伴有1型糖尿病的牙周炎大鼠促炎细胞因子IL-17，IL-23和RANKL/OPG比值在牙龈组织的异常表达亦有报道，这些细胞因子通过影响破骨细胞形成和炎症反应的持续时间影响骨代谢平衡。
3.3糖基化终末产物（advanced glycation end-products，AGE）的积聚加重牙周组织炎症反应和组织破坏
在持续的高血糖作用下，糖与蛋白质或脂类结合，形成AGE。AGE受体（receptors for AGE，RAGE）广泛存在于多种细胞。有研究表明，伴有糖尿病牙周炎患者的牙龈组织中AGE和RAGE表达均升高。AGE-RAGE的相互作用与多种炎症反应的加重密切相关，并参与胶原和骨代谢过程，可能是糖尿病加速牙周炎发生的重要机制之一。AGEs在组织内积聚后激活核因子κB途径，启动炎症过程，促进牙龈成纤维细胞产生基质金属蛋白酶和IL-6、IL-8，促进牙周组织胶原降解和牙槽骨吸收。
当AGE在牙周组织积聚时，牙周组织内胶原蛋白相互交联，使其不易降解、修复和更新。在交联的胶原蛋白中，细胞的迁移也受到阻碍。而且，炎症状态下活性增加的基质金属蛋白酶又加快了新生胶原蛋白的降解。因此在AGE持续作用下，牙周组织内积聚了大量的相互交联的衰老的胶原蛋白，难以抵抗牙周致病菌的侵袭。另外，AGE-RAGE作用使骨代谢失衡，使骨修复活动受到抑制，而破骨活动增强。例如，AGE能够使成骨细胞周期停止，促进细胞坏死，成骨相关基因表达下降，并进一步通过RANKL和TNF-α表达上调促进破骨细胞形成。破骨细胞表达RAGE与其配体AGE结合后促进破骨细胞的成熟。AGE的积聚和AGE-RAGE相互作用通过上调RANKL，抑制OPG形成参与破骨细胞形成。组织学研究进一步证实骨基质内AGE的积累与破骨活性呈正相关。
3.4牙周炎影响糖尿病的机制
大多数已发表的文献更关注糖尿病对牙周炎影响的机制，而有关牙周炎对糖尿病影响的机制研究较少。牙周感染的缓解使局部炎性介质水平得到改善，从而降低全身系统的炎性介质水平。此过程中的关键细胞因子有IL-6和TNF-α，这两种细胞因子均能诱导急性期蛋白的产生，参与胰岛素抵抗。通过抑制TNF-α的治疗能够改善Zucker肥胖2型糖尿病大鼠的糖耐量和牙周破坏情况。
4.小结
糖尿病与牙周疾病之间的双向关系已得到证实:糖尿病是牙周炎的一个重要危险因素，严重影响牙周炎的发生和发展。牙周炎已成为糖尿病的第六并发症。反之，牙周炎不仅影响糖尿病的血糖控制情况，而且与糖尿病并发症的发展甚至病死率相关。多个Meta分析表明，牙周治疗对血糖控制存在有利影响。多个前瞻性研究表明，中度或重度牙周炎患者未来发生糖尿病的风险明显增加。现有的文献对机制的研究大多关注糖尿病影响牙周组织对特定牙周致病菌的反应，如单核细胞的高炎症表型，中性粒细胞的黏附、趋化及吞噬功能受损，以及辅助性T细胞17和IL-17在牙周组织的高表达状态。然而有关其他淋巴细胞亚型在糖尿病患者牙周炎发病及发展过程中的作用机制仍不十分清楚。
另外，糖尿病导致骨代谢平衡失调，破骨活动加强以及骨修复减弱，加速了牙槽骨吸收；AGE的积聚和与RAGE间的相互作用加重牙周组织炎症反应和组织破坏。有关牙周病对糖尿病的影响的机制研究较少，可能是由牙周感染所致的全身促炎因子水平升高，加剧胰岛素抵抗所致。今后仍需要进一步阐明牙周感染是否为糖尿病发生的危险因素以及潜在机制。最后，综合牙周炎与糖尿病病因的复杂性，人们对两种疾病之间相互联系的认识势必为牙周炎和糖尿病的筛查、预防和治疗提供新策略，改变患者全身和口腔健康管理模式。
牙周炎与阿尔兹海默症相关性研究进展
牙周炎与阿尔兹海默症相关性研究进展
阿尔兹海默症（Alzheimer′s disease，AD）是最常见的老年痴呆症，是一种慢性进行性中枢系统退行性病变，临床主要表现为记忆、认知及语言的障碍和人格改变，特征性病理改变为脑组织中的β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经元丢失及炎症反应。随着人口老龄化加剧，AD患者逐年增加，在我国，预计到2050年AD患者将达到2800万。研究表明，AD造成的认知功能丧失所产生的危害仅次于晚期癌症和脊髓损伤，这对患者本人、家庭以及社会都带来了严重的负担。但AD病因复杂，发病机制尚未明确，且缺乏有效的药物治疗，因此，研究AD的病因及发病机制，为AD的治疗及预防提供理论依据尤为重要。
临床上大多数AD为散发性，提示AD的发生与环境因素密切相关，有学者提出外周感染可能是AD的病因或危险因素。牙周炎是成年人常见的口腔感染性疾病，是一种主要由革兰阴性致病菌（牙龈卟啉单胞菌、福塞坦纳菌、齿垢密螺旋体等）引起的牙周支持组织的慢性炎症。研究表明，牙周炎除了危害口腔健康外，还与全身多个系统疾病相关。牙周炎与AD均是老年人群中的常见病，有共同的危险因素。近十年来，越来越多的研究表明牙周炎可能与AD的发生发展相关。本文就近年来牙周炎与AD相关性的流行病学研究及可能的机制的研究进展做一综述。
1.牙周炎与AD相关性的流行病学研究
Gatz等对瑞典106对65岁以上的同卵双胞胎进行了病例对照研究，在排除基因干扰后发现，35岁以前牙齿丧失一半及以上的双胞胎成员患有AD的危险是其他双胞胎成员的5.5倍（OR=5.5，95%CI：1.22~24.80），牙周炎是牙齿丧失的主要原因之一，这提示早年或中年患有牙周炎可能是晚年患有AD的重要危险因素。牙齿丧失的原因除牙周炎外，还有龋齿及外伤，因此，牙齿丧失并不是评价牙周炎的可靠标准。牙槽骨的吸收程度是评价是否患有牙周炎的可靠指标。
Shin等用曲面断层片对185名60岁以上的受试者牙槽骨吸收状况进行评估发现，有牙槽骨吸收的老年人出现认知功能损害的概率是无牙槽骨吸收者的2.40倍。上述研究提示牙周炎可能会增加AD的患病率，促进AD的发生。牙周炎与AD还可能存在剂量应答关系。Gilmontoya等发现，重度牙周炎患者出现认知功能损害程度是无牙周炎或轻度牙周炎者的3倍多（OR=3.04，95%CI：1.69~5.46）。Martande等发现，在中老年人群中，AD患者的菌斑指数、牙龈指数、探诊深度、附着丧失明显比正常人高，且这些指数的高低与AD患者认知损害的严重程度密切相关。
认知水平低的人群中患牙周炎的概率高可能是由于认知功能损害导致口腔保健行为缺乏造成的，但不能完全说明指数越高认知功能损害的程度就越严重。因此，Kamer等使用PIBPET检测38例AD患者早期认知功能正常时的老年人脑部，发现脑组织中Aβ的沉积量与临床附着丧失存在正相关关系，说明AD与牙周炎的确存在相关性。上述流行病学研究表明牙周炎与AD存在相关性，但这些研究的局限性必须考虑。因为对牙周炎和AD的相关测量是同时进行的，并不能反映牙周炎与AD的因果关系。要进一步明确牙周炎是否是AD的病因或危险因素，则需要精密设计大样本前瞻性队列研究，长期观察追踪病变发展过程来说明。
2.牙周炎与AD相关性的可能生物学机制
牙周炎与AD相关性的机制尚未完全明确，目前有以下几种假说被提出：（1）牙周致病菌及相关炎性因子激发脑组织中的炎症级联反应、破坏脑血管结构；（2）共同的危险因素促进两种疾病同时发生发展。
2.1炎症反应
研究表明，牙周致病菌及其相关的炎性因子可引发AD患者脑组织中的炎症反应。已有研究证明，牙周致病菌可通过炎症影响许多系统疾病的发生发展，如冠心病、类风湿性关节炎、糖尿病等。因此，推测牙周致病菌也可通过炎症影响AD的发生发展。
目前提出的可能机制如下：（1）细菌及其毒力因子进入脑组织，直接作用于相关细胞，激活脑组织中的炎症级联反应；（2）细菌及其代谢产物引发机体系统的炎症反应和免疫状态的改变，使循环系统中炎症因子水平上升，从而激活或扩大脑组织中的炎症级联反应。脑组织中长期的慢性炎症可促进Aβ的沉积、tau蛋白的过磷酸化，同时改变血脑屏障的渗透性，使从中枢神经系统流向外周的Aβ减少，使Aβ、过磷酸化的tau蛋白在中枢神经系统堆积，导致神经元受损。此外，炎性因子如白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）还对神经元有直接的毒害作用。
2.1.1牙周致病菌及其毒力因子的作用
研究发现，AD患者与非AD患者脑中的牙周致病菌及其毒力因子存在显著差异。Poole等发现，AD患者脑中检出的牙龈卟啉单胞菌的LPS概率比非AD患者高（P=0.029）。Riviere等在研究口腔螺旋体是否能感染人脑组织时发现，14/16的AD患者脑中检出了螺旋体，而只有4/18的非AD患者脑中检出了螺旋体（P<0.001）。上述研究说明，牙周致病菌及其毒力因子可直接进入脑组织，但其具体的机制途径尚未明确。有两种假说被提出，一种假说认为是通过循环系统途径：拔牙、刮治术、根面平整术、正畸治疗、牙齿修复以及日常刷牙、咀嚼等均会造成一过性菌血症或内毒素血症，而牙周炎患者糜烂肿胀的牙周袋组织使得牙周致病菌及其毒力因子更易进入循环系统；不受血脑屏障保护的侧脑室也为循环系统中的细菌进入脑组织创造了条件。另一种假说认为牙周致病菌可以直接通过神经进入脑组织中。
Riviere等在AD患者的三叉神经中发现口腔相关螺旋体为这一假说提供了证据。进入脑组织的细菌及其毒力因子可通过Toll样受体2（TLR-2）和TLR-4机制启动经典内源性免疫信号通路，激活小胶质细胞，释放TNF-α、干扰素γ（IFN-γ）等细胞因子，使大脑处于慢性炎症状态。此外，细菌及其毒力因子还可通过激活补体系统来激发脑组织中的炎症反应。Poole等在使用载脂蛋白E基因敲除小鼠建立牙龈卟啉单胞菌口腔感染动物模型时发现，感染12周时，小鼠小胶质细胞中出现了补体激活产物C3、C9，6/12的小鼠脑中检测出牙龈卟啉单胞菌的DNA（P=0.006）；随着感染时间延长，在24周时小鼠小胶质细胞中的补体含量依然很高，并且有4/12感染小鼠海马CA2区锥体神经元受到了C3、C9激活片段的影响（P=0.032），小鼠脑中牙龈卟啉单胞菌的DNA检出率也升高至9/12（P=0.0001）。
2.1.2与牙周炎密切相关的炎性因子的作用
研究发现，血浆C反应蛋白水平高的人群患AD的风险高，AD患者血浆中的TNF-α水平（13.0±4.3）明显高于非AD患者（8.2±4.7）（P<0.01），因此推测循环系统中的炎性因子可能会影响AD的病程。牙周炎是一种常见的炎性反应疾病。在牙周炎患者中，牙周致病菌激活宿主的免疫反应，导致牙周组织呈现炎症状态。据统计，1例中到重度牙周炎患者，根据病变累及牙齿的数目，其炎性牙周组织的面积可达8~20 cm2。当患有牙周炎时，局部及全身系统的炎性标志物会升高。
Kinane等发现，在牙周炎的活动期，龈沟液中的IL-1水平会上升。Loos发现，与牙周健康组相比，牙周炎患者血液中的白细胞及血浆中C反应蛋白明显升高。此外，在牙周炎的进展期，其他促炎症因子如IL-6、TNF-α在血浆中的水平也明显升高。IL-6、TNF-α、IL-1或C反应蛋白等与牙周炎相关的炎性因子，进入循环系统后可能会引起脑组织中的炎症反应。
上述的炎标记物对脑组织中炎性反应的影响途径，目前有以下几种猜测：（1）由循环系统通过缺乏血脑屏障的侧脑室进入中枢神经系统；（2）由循环系统通过血脑屏障中的通透性微血管、特异的细胞因子转运体、渗透性增加的血脑屏障进入到中枢神经系统；（3）通过激活脑内皮细胞产生细胞因子诱导分子，如一氧化氮（NO）、前列腺素（PG）等。这些炎性因子，一旦进入脑组织，可直接提高脑组织中的炎症因子水平，或者可通过激活胶质细胞分泌炎症因子间接导致炎症因子水平上升。高表达的炎症因子可直接损害神经元，同时如果脑组织中的胶质细胞正处于预激或激活状态，这些促炎症因子会加剧脑组织中的炎症级联反应，从而进一步损害神经元，影响AD的病理过程。
2.2脑血管的改变
研究表明，牙周致病菌能损害内皮细胞、激活凝血细胞、增加凝血因子的浓度、富集血小板、促进血栓的形成，与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。通过循环系统进入到脑血管中的细菌毒力因子及其相关的炎性因子可促进或激发脑血管中动脉粥样硬化的发生，随之产生的缺血缺氧可直接损伤神经元细胞。此外，Zandi等指出，血小板是Aβ的前体蛋白（APP）的主要来源之一，脑血管中富集的血小板可能会加剧脑组织中Aβ的产生，促进AD的病理过程。
2.3共同的危险因素
研究发现，AD和牙周炎之间还存在着共同的危险因素，这些共同的危险因素可能会促进两种疾病同时发生发展。
2.3.1吸烟
吸烟是牙周炎的一个重要危险因素。吸烟者较非吸烟者牙周炎的患病率高，病情重。吸烟者的牙周探诊深度、牙槽骨吸收量、牙齿丧失数目都较非吸烟者高，且存在剂量应答关系，重度吸烟者发生牙槽骨丧失的危险比值远高于轻度吸烟者。同时，吸烟与AD也具有相关性。Anstey等对吸烟和AD的关系进行了系统评价，在对纳入的19篇前瞻性研究进行Meta分析后发现，吸烟人群患AD的危险比值显著高于非吸烟人群。烟草中含有大量有害物质，如一氧化碳、焦油、尼古丁等。
尼古丁可促进破骨细胞的增殖分化，抑制成骨细胞的活性，破坏骨代谢的平衡，导致牙槽骨的吸收。尼古丁还可与神经元细胞上的烟碱型乙酰胆碱受体结合，竞争性地抑制乙酰胆碱的功能，破坏神经元之间的信息传递，影响中枢神经的功能。同时，一氧化碳使血液中的氧气减少，心率、脉搏加快，血管发生狭窄，微循环功能发生障碍，加重了尼古丁的毒害作用。吸烟对牙周炎和AD的影响可总结为，烟草中的有害物质进入机体后，作用于不同的靶细胞，使之发生功能障碍，从而激发或促进两种疾病的发生。
2.3.2肥胖
肥胖是牙周炎又一重要危险因素。肥胖人群牙周炎的患病率及病情严重程度都高于非肥胖者。同时，肥胖与AD也存在相关性，研究显示，中老年期肥胖的人群患AD的危险比值显著高于非肥胖人群。体内的脂肪组织可分泌IL-1、TNF-α等细胞因子，IL-1、TNF-α在牙周炎及AD的发展中都有着重要影响。肥胖可通过增加血清中IL-1、TNF-α的含量来加重牙周炎的发展，而通过血脑屏障的IL-1、TNF-α又可使大脑组织呈现慢性炎症状态，促进AD的发展。
3.结语
随着人口老龄化程度的日渐加深，AD的发病率和患者数量也随之上升和增加，对社会经济发展所带来的危害也日益严重，目前临床上用于治疗AD的药物，如乙酰胆碱抑制剂、n-甲基-d受体拮抗剂等只能缓解AD患者的症状，并不能从根本上恢复已变性的神经元或终止神经元病变的进程，因此，预防AD的发生显得尤为重要。牙周炎是口腔常见的感染性疾病，虽然牙周炎导致AD的机制尚未明确，流行病学的依据亦不足，但牙周炎患者较非牙周炎患者认知功能损害严重已成为不争的事实。牙周炎可在临床上进行有效的防治，因此，通过积极防治牙周炎，从而降低AD的风险，对减轻AD患者及社会负担有重要的意义。