局部载药涂层预防种植体周围感染的研究进展
局部载药涂层预防种植体周围感染的研究进展
纯钛材料的牙科种植体10年成功率已达到90%以上，然而种植失败的情况也时有发生。研究表明，在种植手术5年后，种植体周围感染发生的比例高达14%，种植体周围感染是导致种植失败主要原因之一。菌斑生物膜的形成是种植体周围感染发生、发展的始动因素，并且一旦形成将很难清除。研究表明杀灭以菌斑生物膜形式存在的微生物所需抗菌剂的浓度为杀灭浮游微生物所需浓度的1000倍。因此，预防种植位点早期感染的发生十分重要。
有学者建议术前预防性给予全身抗生素治疗，以降低术后感染的风险。然而抗生素全身给药具有靶位点药物浓度低，全身毒副作用等不足。所以寻找有效的方法赋予种植体表面抗菌性能对于预防术后感染，进而提高种植成功率至关重要。目前关于钛种植体表面抗菌改性研究中，局部载药涂层因全身毒副作用小、抗菌性强等优势而备受关注。
1.局部药物载体
1.1羟基磷灰石载体
羟基磷灰石（HA）的组成和晶体结构与骨矿物质相似，具有良好的生物相容性和骨传导性，将其作为治疗骨科疾病的骨替代体已得到广泛应用。18世纪初期，LeGeros等首次利用凝胶法在常温下制备获得片状HA，避免高温分解和热应力过大等制备缺陷，同时证明其作为药物载体的可行性。近年来，学者提出一种新的基于分子水平单体无机聚合反应的溶胶一凝胶法，将单体在分子水平混合，然后在低温下反应，生成多组份的材料。利用该方法制备HA时可将药物掺入钙磷酸盐成分或者液相介质中，而非将药物载入材料表面或孔隙内，与传统的HA局部载药涂层相比，可在一定程度上控制药物的释放速率。
在过去的十几年间，学者进行了大量关于HA作为抗生素载体的研究。通过大量体外及动物实验已经证实，载抗生素HA可以作为种植手术中控制感染的预防性措施，同时也可作为一种骨组织感染的治疗手段。随着研究的逐渐深入，骨形态发生蛋白（BMP）、β转化生长因子、抗炎药、抗肿瘤药甚至激素类药物也被载入HA而进行成骨、抗炎、抑制肿瘤细胞生长等方面的研究。但是随着临床应用的增加，HA涂层表现出一定的局限性。由于磷酸钙在体液中有一定的溶解性，植入一段时间后可能发生涂层崩解，导致骨结合失败。脱落的涂层颗粒在种植体周围积聚后，激发多种吞噬细胞反应，破骨细胞活跃引起骨吸收，导致种植体松动;涂层脱落使细菌容易侵入，甚至引发种植体周围炎。因此为提高药物载体与钛基底的结合力，二氧化钛纳米管（TNT）以及TNT-HA复合涂层逐渐被国内外学者所关注。
1.2二氧化钛纳米管载体
自从Zwilling等对TNT首次报道以来，学者进行大量实验，探究TNT在生物医学领域的应用。研究发现理化性能良好的TNT作为局部药物载体在人体植入装置表面改性方面具有很大的应用价值，例如整形外科移植、血管支架和牙科种植体等。Popat等2007年报道了TNT作为牛血清蛋白及溶菌酶载体的可行性。Dittmar等在血管支架材料表面制备出具有良好生物相容性的TNT，并将其作为紫杉醇载体，体外释放实验中观察到紫杉醇的缓慢、持续释放，证明了TNT可以作为药物缓释载体。此外，已有研究证明TNT作为抗菌剂载体时，抗菌剂不仅沉积于材料表面，甚至有一定数量的药物渗透进入纳米管。将庆大霉素，银离子，氧化锌等抗菌物质载入TNT中，可明显抑制种植体表面细菌的黏附和生长。研究显示，通过阳极氧化法和水热处理法在钛种植体表面分别得到锌、TiO2纳米粒子掺杂的TNT涂层，通过改变反应条件调整金属的掺入浓度，这些掺杂金属的TNT涂层具有良好的抗菌活性和促进骨髓干细胞成骨分化进而增强骨结合的作用。
HA与TNT作为药物载体时，在控制抗菌剂的稳定和持久释放方面仍待完善。植入早期药物的突释现象通常难以避免，此时药物的大量释放可以预防细菌的黏附，但也会导致局部药物浓度过高和药物的浪费。随着时间的延长，释放入周围组织的抗生素急剧减少而可能导致耐药菌的产生，甚至产生细胞毒副作用。药物的释放速率由载体的表面形态、几何尺寸和药物分子的大小共同决定。有研究通过控制抗菌剂的形貌、大小或通过改变载体的结构为抗菌剂释放提供“开关”等方法控制释药速率，但目前均尚未应用于临床。此外，作为骨内种植体，如何在发挥抗菌性的同时促进周围骨结合则是种植体表面改性的另一研究热点。近年来，研究表明骨髓干细胞的分化对生长因子的作用时机具有极强敏感性，将载有BMP或TGF-β等生物分子的材料植入即刻，药物便可作用于周围细胞，然而此时产生的药效却不利于骨髓干细胞的分化。因此，如何更加精确地控制局部载药系统的释药速率，研究者们提出了新的思路，通过构建一种生物降解性药物载体，以载体内聚合物分子对周围环境中刺激因素的反应为基础，通过改变聚合物的降解速率来调控药物释放动力学。
1.3生物降解性载体
水凝胶是一种三维交联的亲水性聚合物，可用于负载多种生物分子。同时，在骨形成和改建过程中机体会表达多种金属基质蛋白酶（MMP）。研究中选择可被MMP降解的多肽序列，经药物修饰后与水凝胶进行交联反应，在MMP的酶切作用下，随着多肽的降解，所载药物得以释放。此外，pH-敏感性的药物载体可根据周围组织酸碱性而改变自身降解速率进而调节释药速率。例如在治疗以酸性微环境为特征的骨髓炎时，可将抗生素载入HA后在材料表面合成一层pH-敏感性的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球，这些微球在周围微环境酸碱度变化的刺激下发生构象改变，与单纯加载抗生素的HA涂层相比，能够更加精确地控制释药速率。口腔菌斑生物膜也表现为偏酸性的微环境，研究者用pH-敏感性的嵌段共聚物纳米粒子作为抗菌素载体治疗相关感染，抗菌效果显著提高。
2.各类抗菌剂
2.1传统抗生素
自20世纪七十年代，抗生素就被掺入骨水泥中，研究发现掺有抗生素的骨水泥联合全身抗生素预防给药可以控制骨水泥粘接全关节术后无菌性松动、深部感染等并发症的发生。因此，学者开始尝试在钛种植体表面制备载抗生素涂层。庆大霉素具有热稳定性、抗菌谱广等特征，是钛种植体表面制备载抗生素涂层常用的抗生素之一。甲硝唑作为临床常用的治疗厌氧菌感染的药物，也被用于种植体表面抗菌涂层的制备与研究中，体外实验证明载甲硝唑抗菌涂层对牙龈卟啉单胞菌抗菌效果显著。随着研究的不断深入，各种载药释药系统不断改善，但是获得能在有效浓度内长期释放抗生素的抗菌涂层仍有难度，单纯的物理吸附法载药会导致抗生素的突释，将抗生素改性后与载体共价结合可以获得长期抗菌能力，但又存在低于最小抑菌浓度范围下长期释放药物，进而产生新抗生素耐药菌的风险。
2.2非抗生素类有机抗菌剂
考虑到非抗生素类有机抗菌剂产生耐药菌的低风险性，氯己定、氯二甲酚等广谱抗菌剂，在日常生活中得到广泛应用。氯己定为双胍类化合物，对G+、G－细菌和真菌都具有较强的抗菌作用，可明显减少口腔菌斑生物膜的形成。研究表明氯己定可以吸附到钛表面的HA涂层或氧化层，并且对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等有良好的抑菌作用，然而其生物相容性仍有待进一步探索研究。
2.3金属抗菌离子
在自然界中一些金属离子本身具有抑制或杀灭微生物的作用，无机抗菌剂银、锌、铜已被用于制备种植体表面抗菌涂层。研究发现在生物陶瓷中掺银离子可显著抑制细菌在材料表面黏附，高浓度银离子杀菌效果极强;掺银离子TNT对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等具有良好的抗菌性，同时还可增强二氧化钛光催化抗菌性。近年来纳米银抗菌材料的研究逐渐兴起，该材料具有极强的抗菌性，起效快，作用时间长，且不易耐药。但随着研究的不断深入也暴露出一些问题，如银离子的富集对人体和哺乳动物的危害等。因此载银抗菌材料的应用范围和使用剂量仍需进一步探索。锌离子已被证实具有抗菌作用，我们课题组通过水浴法制备载氧化锌纳米粒子的TNT抗菌涂层，发现该涂层既能抑制细菌在种植体表面的黏附，又可促进骨髓干细胞的成骨向分化。
2.4抗菌肽
抗菌肽是多细胞生物自身防御系统产生的具有高效广谱抗菌活性的小分子肽，具有抗菌谱广、不易产生耐药性等特点。许多学者甚至认为阳离子抗菌肽可能成为传统抗生素的潜在替代品。近年来研究表明生物体内的天然抗菌肽可作为人工合成抗菌肽的模板，通过物理浸润或共价结合等方式将人工合成的抗菌肽Tet-213、Tet-20、HHC-36和GL13K等掺入种植体表面的药物载体，在体内、外实验中均表现出良好的抑菌性与组织相容性。HHC-36是一种时效性很高的广谱抗菌剂，已成为目前大量定量构效关系研究的对象。将其掺入HA或TNT内，均可有效抑制金黄色葡萄球菌感染发生。学者将HHC-36的C末端进行修饰后的抗菌肽命名为Tet-213，物理浸润法将Tet-213载入钛表面多孔HA中，该载药涂层对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌抑菌性强，并且未发现对MG-63人骨肉瘤细胞的细胞毒性作用。将人唾液腺分泌蛋白中的部分氨基酸序列人工修饰后获得阳离子抗菌肽GL13K，研究证明GL13K可与细菌内毒素结合进而阻止其发挥作用，经其修饰的种植体具有良好的理化性能和组织相容性，对铜绿单胞杆菌、大肠杆菌具有良好的抗菌性。
种植体表面构建局部载药抗菌涂层旨在通过表面修饰赋予种植体抗菌性能，预防术后感染或对种植体周围炎进行早期干预治疗，大量的体外实验甚至临床前动物实验已经证明这些抗菌涂层的抗菌效果明显优于传统的全身抗生素治疗。但目前相关临床研究的实施面临诸多困难，相信随着材料学的发展以及生物研究技术的进步，一定会有安全而高效的改性技术应用于临床。
来源：李涛,王娜,张振庭. 局部载药涂层预防种植体周围感染的研究进展[J]. 北京口腔医学,2017,(05):297-300.
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种植体精确度影响因素研究进展
种植体精确度影响因素研究进展
随着口腔种植的不断发展，种植修复以其不损伤临牙、异物感小和咀嚼效能好等优点，逐渐成为修复牙列缺损或缺失的一种重要方法，提高了患者的生活质量。近年来，以修复体为指导的种植理念的提出，进一步要求种植体植入时需要有准确的定位、精确的植入角度及深度，使种植修复达到解剖学、生物力学和美学上的预期目标。种植导板作为实现这一理念的载体，实现了数字模拟设计转化为临床实践的目标，近年来得到了极大的发展。评价种植体精确度对于种植技术和种植导板的应用有着重要的作用。本文就种植手术术前设计、种植导板制作、种植术后评价以及精确度评估过程中可能存在的误差等做一综述。
1.术前设计
1.1数据采集
近年来，随着影像技术的不断发展，锥体束CT（cone beam CT，CBCT）逐渐取代了传统的64排螺旋CT。在口腔种植领域，CBCT结合Simplant软件在设计手术方案、模拟种植以及制作手术导板等方面均取得了良好的效果。在牙体牙髓领域，CBCT对于根管数目、位置、路径等有着良好的显示效果四]。在口腔正畸学领域，CBCT在显示颞下颌关节与髁突的位置关系、测量支抗体模拟植入部位的骨量等方面有着良好的应用效果。CBCT之所以在口腔各个领域应用广泛并获得良好的应用效果，与其独特的数据采集原理密切相关。CBCT采集数据的原理和方式均与传统的64排螺旋CT不同：CBCT采用的是二维面状探测器，而传统螺旋CT采用的是线状探测器；传统螺旋CT扫描获得的数据是一维的，而CBCT依靠其具备的二维面状探测器，扫描获得的数据是二维的，重建后可直接得到三维图像，缩小了伪影。
1.2数据处理
将CBCT采集的数据导入第三方的种植体虚拟设计软件，可以将颌骨的CT数据导人其中进行三维重建，将每一例患者的颌骨解剖结构完整地重建出来。临床医生可以通过软件在矢状面、冠状面和横断面上清晰地显示颌骨解剖的具体形态，观察模拟种植位置与邻近重要解剖结构的位置关系，避开重要的解剖结构，减小手术风险，进而设计出模拟的手术方案。在以修复为指导的种植理念的引导下，可以先设计出种植体上部结构的具体位置，然后根据上部结构在牙列中的位置，进一步模拟设计种植体在颌骨中的具体位置、尺寸和方向。但是由于患者CBCT扫描时的移动、CBCT扫描层厚、口腔内金属修复体等扫描偏差，会对第三方软件设计的精确度产生一定的影响。目前，这方面的软件主要有Nobel-Guide&Nobel Procera、Simplant、Med 3D、StraumanncoDi-agnostiX等，其中又以NobelGuide和Simplant最为常见。
2.种植导板
种植导板是在种植手术前根据种植体的个性化设计制作的辅助导板，是将术前设计转变为临床实践的桥梁，可以实现种植术前的设计。根据制作方式的差异，种植导板可大致分为传统导板和CAD/CAM导板。传统导板一般是在石膏模型上完成，其制作简单、精确度欠佳。CAD/CAM导板的制作是建立在术前采集的CT数据基础之上的，具体步骤为：首先，将CT数据导入第三方软件并根据颌骨的解剖结构和咬合关系设计出上部结构的具体位置以及种植体植入方案；然后，根据设计方案在软件中设计种植导板；最后，将设计的导板进行加工制造。
CAD/CAM导板的制作工艺主要分为快速成型技术和数控技术。快速成型技术是将软件设计出的三维模型转化为片层信息，利用快速成型设备，通过光固、烧结和黏结等工艺将材料逐层添加制作出实体来。数控切削技术成型原理是依据CAD三维模型的驱动，在材料上切割，其实质是减材加工。数控切削技术制作的特点在于材料选择较为广泛，但在某些复杂结构导板的加工制作上存在着一定的局限。
3.术后评价
评价种植体植入后精确度的实质就是对比模拟植入的位置与实际植入位置之间的误差，而评价的关键就在于采集种植体植入后的位置信息，进而在软件中将评价指标进行误差计算。
3.1数据采集方式
种植术后的数据采集方式主要是依靠CBCT检查，将采集的信息导人第三方软件中，并与术前采集的CT数据进行配准，测定种植体实际种植部位与术前模拟设计部位之间存在的差异。该种方式的临床效果获得了国内外学者的肯定，但在稳定性上，采用CBCT检查受患者的主观影响较大，在扫描过程中颌骨及头部保持稳定不移动的患者在计算精确度时所得到的误差较小。所有影响图像质量的因素都可能导致分析结果的误差。
近年来，有国外学者采用摄影测量的方法进行误差对比，依靠拍摄角度的不同将采集的数据利用数学和几何学的方法运算分析，计算出实际种植体位点与术前设计位点之间的误差。也有国外学者利用三维重建的方法将种植后的模型佩戴上替代体后进行光学扫描，再与术前扫描的CT数据进行配准后，利用工程软件计算出种植体肩部、顶点以及植入角度的误差。这些非放射性数据采集方式虽然仍然处于实验室研究阶段，但其减少了患者拍摄CT的次数，缩小了患者受辐射的剂量，有可能成为数据采集方式转变的一个方向。
3.2评价指标
目前，国内外对种植体植入后精确性评价的研究较多，术前模拟设计种植体与实际种植体长轴之间的角度偏差常用来作为评价种植体精确度的指标，而在国内外文献资料中也多以种植体牙槽嵴植入点、根方顶点、深度距离以及角度误差这4项作为评价指标。尽管已有大量报道显示计算机辅助种植手术效果优于传统手术，但对于不同软件设计制作的种植导板也有差异。Sarment等报道，Simplant系统的角度误差为（4.5±2.0）°，牙槽嵴植入点和根方止点分别有（0.9±0.5）mm和（1.0±0.6）mm的偏离值。vail Assche等研究表明，NobelGuide系统的角度误差为（2.0±0.8）°，牙槽嵴植入点和根方止点的误差分别为（1.1±0.7）mm和（2.0±0.7）mm。D’haese等研究分析表明，根方止点偏差比牙槽嵴植入点偏差要大，而在风险评估中，牙槽嵴植入点极限值尤为重要，当水平偏差达1.86 IBm或垂直偏差达2.7 mill都可能造成解剖结构的损害。
4.误差分析
由于精确度评价涉及数据采集、种植导板制作、种植手术等一系列过程，因此过程中的每个环节都有产生误差的可能。现将可能产生误差的环节进行分析如下：（1）在进行CBCT扫描过程中，扫描层间距过大或患者在扫描过程中有移动。（2）在利用软件进行三维重建过程中，阈值选择不恰当，阈值太高易导致失真，太低会引入伪影致使图像不清晰，因此阈值的选择至关重要。（3）种植导板受CBCT图像数据及制作工艺影响，存在一定误差。（4）手术过程中产生的误差，包括手术过程中导板定位误差以及手术人为误差。（5）石膏模型扫描数据与CBCT扫描数据配准中存在的基点定位误差和软件配对误差。
5.展望
数字化时代的来临使CAD/CAM技术迅速发展，其与口腔领域的结合产物——计算机辅助种植导板，推动了种植技术的发展，使口腔种植术的安全性和成功率也不断提高，在多颗牙缺失甚至无牙颌的种植手术中得到了良好的应用效果。提高种植体的精确度将会逐渐成为口腔种植领域的研究热点。
人工种植牙载药方式及材料的研究进展
人工种植牙载药方式及材料的研究进展
人工种植牙以“骨结合”理论的确立为起点，已有50年的历史。在半个世纪的发展过程中，人工种植牙的临床远期成功率不断提高，已成为牙列缺损和缺失的主流修复技术，被称为“人类的第三副牙齿”。然而，骨质疏松症、糖尿病等全身系统性疾病及口腔颌面部缺损、炎症等局部因素会使人工种植牙的骨结合产生时间上的延迟和/或质量上的下降，严重影响了这类患者的种植牙成功率。
传统的全身辅助给药方法存在用药量大、不良反应大、局部效果欠佳等诸多缺点，因此，如何通过人工种植牙自身载药并局部释放来改善疾病状态下受损的骨愈合能力、促进种植体早期骨结合、提高种植成功率成为国内外学者研究的热点。本文通过对近年来人工种植牙载药方式及材料研究现状及进展进行总结，以期为下一步的研究提供参考。
1.人工种植牙表面载药方法
金属钛具有良好的机械加工性、抗腐蚀性和生物相容性，是目前最理想的牙科种植材料。通过物理、化学等方法对钛种植体表面进行改性以提高其早期骨结合能力一直以来都是国内外学者研究的热点。近年来，如何在钛种植体表面进行局部药物加载成为一个新的研究方向。
1.1人工种植牙表面载药的载体
（1）二氧化钛纳米管：二氧化钛是一种天然存在于自然界中的半导体物质，具有催化活性高、化学性能稳定、生物相容性好等优点，广泛应用于工业、食品、环保等行业。随着纳米技术的迅猛发展，纳米级的二氧化钛以其良好的理化性质和生物相容性成为生物医学领域关注的热点。Ziwilling首次将二氧化钛纳米管作为一种生物材料进行报道，至此拉开了二氧化钛纳米管作为局部用药载体研究的序幕。
钛基人工种植体表面二氧化钛纳米管的制备所采用的方法是阳极氧化法。阳极氧化法又称硬质阳极氧化，是一种传统的金属表面处理方法，属于电化学范畴。它是以钛基体为阳极，以银、铅、铂等金属作为阴极，在特定的电解液中施加一定的电压电流进行电解，从而在钛基体表面形成一层氧化钛膜的方法。通过调节电压参数，阳极氧化法可在钛基体表面构建出均一可控的二氧化钛纳米管阵列结构，这种高度规则的多孔状表面形貌由大量与基体表面相垂直的纳米级管状结构组成，具有良好的物理、化学性能及生物相容性，不仅能抑制钛种植体表面金属离子的释放，增强耐磨性和耐腐蚀性，更为重要的是其纳米级的管状结构可容纳药物，成为良好的局部药物载体。
二氧化钛纳米管的纳米级表面形貌提供了较大的表面积及体积来吸附和容纳更多的药物到其表面及管腔内部，有效增加了药物的局部加载量，而其管状结构又可限制已加载的药物从其表面及管腔内部释放的速度，从而延长了药物释放时间达到缓释的效果。因此，通过改变阳极氧化时的电压参数制备不同长度和直径的二氧化钛纳米管阵列可以调控其药物的加载量及释放时间。
（2）多孔钽：钽是一种稀有的过渡金属元素，由瑞典化学家Ekeberg首次发现并命名，原子序数为73。钽金属富有极强的延展性，熔点近3000℃，硬度高达6.5莫氏，除氢氟酸、三氧化硫、发烟硝酸、热浓硫酸和热强碱外，能抵抗其他所有酸环境，表现出极好的抗腐蚀性。良好的理化特性使钽金属广泛应用于电子、化工、原子能、航空航天等行业。除此之外，金属钽还具有良好的生物相容性，应用于生物医药领域已达半个多世纪之久，是理想的骨植入材料。
多孔钽是一种具有开放孔隙的三维十二面体结构生物材料，Kaplan通过高温降解聚氨基甲酸酯得到多重的十二面体网状结构的碳骨架，再采用化学气相沉积法将钽粉附着至低密度的碳骨架上，去除碳骨架后得到了三维孔隙结构的类松质骨样多孔钽。该多孔钽钽层厚度约40-60μm，致密度接近100%。随后美国的Implex公司开发了商品名为Hedroce的多孔钽骨植入材料，孔径约400-600μm，孔隙率为75%-85%。2003年Zimmer公司将其并购后更名为骨小梁金属（trabecular metal，TM）。
多孔钽人工种植牙主要包括多孔钽涂层种植体和多孔钽种植体两类。多孔钽涂层种植体是采用化学气相沉积法将98%的钽和2%的玻璃碳支架制备成的多孔钽涂层作为钛或钛合金种植体的中间部分，然后通过激光焊接技术将其与种植体的颈部和根尖部相接的一种种植体类型。多孔钽种植体是将直径10-25μm的金属钽颗粒通过选择性激光熔融技术制备成的平均孔径为500μm，孔隙率为80%的十二面体微体系结构，并可根据不同需要制备不同直径和高度的多孔钽支架。
钛及钛合金种植体表面的多孔钽孔隙结构与天然骨组织相似，为肉芽组织的快速长入和血管生长因子的产生提供了良好支架，从而有助于新生内皮血管的形成。而多孔钽的高孔隙率结构增加了其表面自由能和亲水性，有助于蛋白的吸附进而促进成骨细胞的黏附、增殖和分化。因此，多孔钽种植体能够促进种植体与周围骨组织的早期骨结合，提高人工种植牙的早期稳定性。除此以外，多孔钽种植体表面开放的微孔形貌有利于负载各种药物和细胞因子，展现出人工种植牙局部载药方面的巨大潜力，对提高伴全身慢性疾病种植修复的初期稳定性和远期骨结合具有重要的意义。
（3）钙磷涂层：钙磷涂层是在37℃温度和pH7.4的生理条件下，将钛基种植体浸入到模拟体液中，使模拟体液中的钙磷在种植体表面经异相成核、生长形成的种植体表面涂层。该涂层具有良好的生物相容性、生物降解性和骨传导性，已广泛用作药物、蛋白、生长因子等生物活性分子的缓释载体。钙磷涂层的制作方法被称为仿生共沉积法，在药物、蛋白及生长因子等生物活性大分子与钙磷涂层共沉积的过程中，模拟体液的用量、药物的质量浓度、蛋白质的等电点等多种因素均会对涂层的载药率产生影响。而药物等生物活性分子在仿生共沉积钙磷涂层内的释放方式主要有药物自身溶解扩散和钙磷涂层溶解释放两种，其释放行为受涂层载药率、降解速度以及药物在涂层中所吸附位置的影响。
（4）壳聚糖：壳聚糖又称脱乙酰甲壳素，由甲壳素脱乙酰化获得，是一种带有大量阳离子的高分子碱性多糖聚合物。甲壳素是自然界唯一一种带阳离子的能被生物降解的高分子材料，广泛存在于某些真菌的细胞壁及昆虫、甲壳纲动物和海洋无脊椎动物的外壳中，是制造壳聚糖的原材料。作为自然界中含量仅次于纤维素的第二大天然多糖，壳聚糖具有良好的生物相容性、生物降解性和低免疫原性，能够抑制细菌增殖、促进骨细胞的粘附分化，是一种应用非常广泛的生物多功能材料。作为一种天然的高分子生物聚合物，壳聚糖除了具有良好的生物相容性和生物降解性之外，还具有黏膜粘附性，即在溶胀状态时吸附到软组织上的能力。这些特性使壳聚糖特别适合包载基因、蛋白、多肽等生物活性大分子，成为理想的药物、抗原、疫苗等的缓释载体。
壳聚糖作为各种药物的缓释载体已使用了几十年，到目前为止被广泛地应用于口腔、颌面部、胃肠道等部位的局部药物治疗。研究表明，作为药物的缓释载体，壳聚糖不仅可降低所载药物生物活性成分降解产生的毒副作用，而且可通过控制药物释放、促进药物吸收增强疗效。壳聚糖作为人工种植牙表面载药的载体主要是应用其带正电荷的特性，通过层层静电自组装技术与带负电荷的肝素、藻酸盐、透明质酸等物质发生阴阳离子的静电吸附作用，交替沉积在种植体表面形成电解质复合薄膜，进而实现药物的有效加载和持续释放。
（5）聚乳酸-羟基乙酸共聚物：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（polylactic-co-glycolic acid，PLGA）是由乳酸和羟基乙酸两种单体随机聚合而成的一种可降解的功能性高分子有机化合物，已被美国食品药品监督管理局作为药用辅料收录进美国药典。PLGA可在体内降解为乳酸和羟基乙酸，经三羧酸循环代谢后最终以二氧化碳和水的形式排出体外。因此，PLGA安全无毒，具有很好的生物相容性和生物降解性。良好的生物相容性、生物降解性和成囊成膜性使PLGA广泛应用于生物医学工程的各个领域，成为制作人工导管、药物载体及组织工程支架的理想材料，其中作为药物缓释载体的PLGA微球是研究的热点。
PLGA微球体系具有降低药物毒性、控制药物释放、延长药效时间的特点，可加载脂溶性、水溶性及蛋白类生长因子等药物，其降解速率与释药性能受分子质量、构成比例、微球体积、表面形态及环境温度等因素的影响，因此可根据不同的目的制作不同载药率和释药性的PLGA微球。PLGA载药微球作为种植体植入前种植窝内促骨结合及抗炎药物缓释载体应用较普遍，而将化学修饰后的PLGA载药微球与种植体结合构建钛-载药纳米复合材料的研究也取得了突破性进展。
1.2人工种植牙表面载药的药物加载方法
（1）物理吸附法：物理吸附法是将药物材料自然附着于种植体表面的一种结合方法，该方法受种植体表面结构的影响，最常用的物理吸附法主要有浸泡法和冻干法。浸泡法是应用最广泛的一种药物加载方法，该方法简单方便，但同时存在药物装载剂量和浓度不易控制、装载效率低、药物浪费多等缺点。冻干法是将加载药物配制成一定浓度的溶液在真空中冻干的一种药物加载方法，该方法不改变药物的生物活性，通过控制滴加溶液的剂量来控制加载药物的总量，实现了药物加载剂量的可控性。
（2）共价键结合法：共价键结合法是一种通过特定化学反应将药物等生物活性分子以共价键的方式连接到种植体表面的方法。该方法一般通过三种途径实现：①钛表面氨基硅烷化后将所加载生物分子连接到种植体表面。②将多巴胺偶联到钛表面，使所加载生物分子与多巴胺的胺基反应后连接到种植体表面。③利用含磷酸基团的共聚物与钛表面作用，然后连接所加载生物分子至种植体表面。与物理吸附法相比，共价键结合法吸附力大，结合牢固，稳定性好，而其不足之处也正在于生物活性分子与种植体表面牢固的结合使其不能被直接释放到种植体的周围，限制了所加载药物的生物活性。
（3）仿生共沉积法：仿生共沉积法是在生理性的温度和酸碱度条件下，将钛基种植体浸入到含有药物、蛋白及生长因子等生物活性分子的模拟体液中并将其整合到磷灰石晶体内部共沉积到钛种植体表面的一种种植体表面改性方法。该方法在模拟人体生理温度和血浆无机离子环境的条件下，实现类骨磷灰石钙磷涂层与生物活性分子的共沉积，形成整合有生物活性分子的钙磷涂层。这种方法解决了药物等生物活性分子简单物理吸附到种植体表面时存在的突释问题，同时也避免了化学共价结合中的化学试剂对生物活性分子性能的影响。
（4）层层自组装技术：层层自组装技术（layerby-layer self-assemble，LBL）又称静电自组装技术，DecherG等最先提出并应用，是一种基于聚电解质阴阳离子所带正负电荷间相互作用的分子静电自组装技术。该技术的基本原理是在带电基板表面通过静电相互作用，依次交替吸附上带异种电荷的聚电解质，沉积形成自组装多层聚电解质复合物涂层。LBL技术简单易行，在常温水溶液中交替浸泡就可实现药物的加载，最大限度的保留了所加载药物的活性，而且不受种植体形状的限制。更为重要的是，通过控制溶液吸附循环次数可有效控制自组装涂层的层数，进而实现药物的缓释控释。到目前为止，LBL技术可组装核酸、蛋白、脂质等生物活性分子。
（5）复合涂层法：复合涂层法是将生物活性分子与人工种植体表面涂层进行复合进而改变种植体生物活性的一种种植体表面改性方法，通常是将蛋白、生长因子、生物活性药物等有机物质作为添加剂加载到钛种植体的表面涂层中，形成良好的生物活性界面，达到降低感染率、加速骨形成的目的，是种植体涂层技术的研究方向之一。当把具有复合涂层的种植体植入体内后，涂层上所加载的生物活性分子可被缓慢持续地释放到周围组织中，达到药物缓控释的目的。
2.人工种植牙内部载药
人工种植牙表面载药在载药载体、结合方法、药物种类等多方面均取得了突破性的进展，在促进种植体早期骨结合、减轻种植体周围炎等并发症、提高种植修复远期成功率方面发挥了积极作用。然而不可否认的是，人工种植牙表面载药在药物加载剂量、种类以及药物加载的可重复性方面还存在一定的局限性，而人工种植牙内部载药的研究成为国内外学者试图解决这一问题的新途径。Sykaras将重组人骨形态发生蛋白2加载于胶原海绵并置于中空的种植体内后，将种植体植入犬的下颌骨，实验证实从种植体尖端的扩散孔释放出的重组人骨形态发生蛋白2促进了种植体表面与犬下颌骨之间的骨结合。
王贻宁教授设计并制作了一种牙种植体载药基台，该基台由三部分构成，包括上部的储药仓、下部的连接部和用来封闭储药仓的封盖，其周壁设有药物流通孔。实验证实该种植体载药基台具备较好的药物流通性，加载药物后具有较好的体外抑菌效果，可用于牙种植体周围炎的预防与治疗。刘洪臣提出并设计了一种能全身给药的人工种植牙种植系统，该系统由网状种植体、储药囊和封盖螺丝组成，通过封盖螺丝将储药囊封闭在网状种植体内，随着封盖螺丝的旋紧压迫使储药囊内的药物释放到种植体周围的骨组织，进而吸收扩散到局部或全身。该人工种植牙给药系统具有便于更换装置、易于自我调节和控制、可根据不同的疾病给予不同的药物等特点，这一设计的提出为人工种植牙载药方法的研究开辟了新的方向。
3.总结
随着技术的不断进步和材料的持续更新，人工种植牙载药研究取得了突破性的进展，各种能够加载药物的种植体应运而生，已逐渐由基础研究向临床应用转化，提高了有骨质疏松症、糖尿病等全身系统性疾病及口腔颌面部缺损、炎症等局部因素患者的种植牙成功率。相信随着研究的不断深入，人工种植牙载药系统会更加完善，从而进一步扩大其在口腔种植治疗中的应用。
种植体多功能抗菌涂层的分类及进展
种植体多功能抗菌涂层的分类及进展
人工种植体如人工关节和牙种植体，已成为修复关节疾病及牙列缺失等的重要手段。植入体失败最常见的原因是种植体感染和无菌性松动。为了减少病人痛苦并提高成功率，现在常用抗菌涂层来阻止微生物在植体表面的粘附、定植和生物膜形成，从而减少种植体周围炎的发生率，但在抑制微生物的同时也常影响骨细胞活性，导致骨结合不良。如何使种植体表面兼具抗菌活性和成骨活性，成为种植体涂层研究的热点。本文将从表面处理、抗菌涂层这两个方面对其分类和特点作一综述。
1.表面改性
通过物理或化学修饰，改变植体表面的一些理化性质如表面粗糙度、化学性质、亲水性、传导性等，从而抑制细菌的粘附、聚集，增强骨细胞的亲和力。
1.1纳米显微形貌抗菌
植体表面的纳米微观形貌，不仅能够抑制细菌粘附，还能提高成骨细胞活性。研究显示，钛表面粗糙度在20nm以上时，利于蛋白质的附着，而细菌粘附和生物膜形成则越少。种植体纳米级粗糙表面和多孔性还能促进骨组织长入，减少植体微动并增强稳定性。Lan等通过酸蚀加紫外线照射来改变钛的表面形貌和表面能，显著促进了成骨细胞碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）的活性和体外矿化，并使金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生长率下降70%。
纳米表面在动物体内也显示出良好的促骨结合能力，对葡萄球菌形成长久抑制，能预防较晚期的感染。钛纳米管已被证实有抗菌活性，能抑制变形链球菌;载入抗菌剂后抗菌能力则更强。这种结构可能是增加了表面能，改变粘附其上的细菌的膜结构来抗菌，因而通过纳米显微形貌发挥抗菌及促骨结合活性的方法，很有发展前景。
1.2紫外线（Ultraviolet，UV）处理
研究发现，UV能改变纯钛表面活性，将疏水性转变为高亲水性，还能除去碳氢污染。这些改变能促进成骨细胞附着、增殖，并能显著减少多种细菌的粘附和生物膜形成，甚至在血液和唾液污染下还能保持这种特性。UV对TiO2也有同样的作用，并且通过光催化作用使周围的氧气、水产生活性氧，分解接触到的有机物，破坏细菌细胞膜，产生杀菌作用。国外学者还发现，经UV处理后能加快初期骨沉积和骨结合，减少松动的可能性。但这种技术由于需要紫外线照射，而限制了其应用。
2.抗菌涂层
临床上的抗菌涂层主要为释药涂层，在涂层上载入抗菌剂，通过其释放杀灭周围细菌。抗菌剂包括：
①有机抗菌剂如抗菌肽（Antimicrobial peptides，AMP）、抗生素、防腐剂等。AMP是一种氨基酸组成的短肽，它具有广谱抗菌活性，能破坏细菌的细胞膜，而不易导致细菌抵抗，是很好的抗生素替代物。AMP能与种植体表面共价结合，形成抵抗细菌粘附的表面，也能被载入涂层，通过缓慢释放来发挥作用。但是抗菌肽能被蛋白酶降解，有学者提议将其设计为氨基酸型或许能防止降解，还能保持较好的抗菌活性。常用抗生素有阿莫西林、万古霉素、头孢噻吩等，能直接与植体表面共价结合，或与药物载体结合;相比全身使用，减小了产生耐药、细胞毒性的风险;但如何实现抗生素长期入Ti或TiO2表面，不易产生耐药。
②无机抗菌剂有Ag、Cu、Zn、Bi、Cl、I、F等。可通过阳极氧化或等离子体浸入等方式载入钛表面，或载入羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）涂层中，依靠释放的离子破坏细菌细胞膜、抑制新陈代谢抗菌。由于Ag的广谱抗菌活性，在医疗器械中使用非常广泛，将其载入HA后，有效抗菌的同时可促进骨沉积。但是银有一个最佳浓度，超过一定浓度后对骨细胞有毒性。与有机抗菌剂比较，无机抗菌剂化学稳定性强，耐热，抗菌谱广，作用持久，但浓度较高时也存在细胞毒性，影响正常细胞生长。上述释放抗菌剂的载体，常见有以下几种：
2.1生物陶瓷类涂层
生物活性陶瓷主要有磷酸钙、HA、生物活性玻璃（Bioactive glass，BG），由于其良好的骨传导性，被广泛用于骨组织工程。磷酸钙与AMP结合，在抗菌的同时可促进成骨。Kazemzadeh-Narbat等研究发现，将覆有上述涂层的种植体植入兔胫骨中，可强效抑制金葡菌和绿脓杆菌，并促进了种植体骨结合;但是初期突释效应限制了其长期抗菌活性。有研究显示，抗菌肽和钛纳米小管-钙磷酸盐层涂层结合，并覆盖磷脂涂层后，释放周期可延长至数天。HA由于其良好的生物相容性、生物安全性及生物活性，成为最经典的种植体涂层。Fielding等将Ag和Sr载入HA涂层，在促进成骨细胞增殖、提高ALP活性的同时，增强了抵抗细菌的能力;释放的银离子而获得的抗菌活性长达一周以上。
HA涂层加入其它抗菌物质如去甲万古霉素等也能获得双重效果，在临床应用广泛，但是HA涂层降解速率快，与种植体的结合强度差，剥脱后易引起组织的免疫反应，从而导致种植失败。BG是合成的可以降解的陶瓷材料，有较好的骨传导性，在溶解时改变周围PH而具有一定抗菌活性。Ordikhani等将负载万古霉素的壳聚糖与纳米生物玻璃粒子结合于钛表面，显著促进了成骨细胞附着和矿物质沉积，抗菌性能持续超过四周。再者生物玻璃如硅酸二钙比HA的生物相容性更好，更少地引起免疫炎症反应，且与钛颗粒结合形成的复合涂层能降低降解率，耐久性更好，有很好的材料应用前景。
2.2壳聚糖涂层
壳聚糖是一种具有生物活性的多糖，有良好的生物相容性、可吸收性和广谱抗菌性，广泛地存在于昆虫和甲壳动物外壳中，医学上常常和RGD等成骨成分结合应用。研究显示，经RGD修饰的壳聚糖在促进成骨基因表达的同时，可对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌产生有效抑制。若与抗菌药物结合，则抗菌性能大大增加，电沉积壳聚糖和庆大霉素形成复合涂层后，表现出对金葡菌的显著抑制。另外还可通过微弧氧化技术或者更精确的3D打印技术结合壳聚糖和HA这两种生物相容性极好的材料，提高诱导骨小梁形成的能力。壳聚糖本身具有抑菌性，又可作为药物载体，是一种良好的涂层材料，但其长期控释能力尚为不足。
2.3纳米管涂层
TiO2纳米管涂层不仅抗菌、有良好的耐腐蚀性、表面特性，而且对成骨细胞的活性有促进作用。Peng等在钛表面合成了纳米管阵列，发现提高了成骨细胞的粘附能力;且管径越小，成骨细胞粘附性越好，而对表皮葡萄球菌的抑菌性越强。载锌钛纳米管兼具成骨活性和抗菌活性;体外可显著促进成骨细胞ALP活性及基质矿化，使I型胶原、骨钙素表达增强;在体内则显著促进了种植体骨结合;由于锌离子释放缓慢，抗菌活性可持续超过一个月。纳米小管由于规则的微型结构成为良好的载药系统，可同时载入多种纳米金属颗粒，如Zn和Ag，通过微电流作用抑制细菌，还能减少抗银细菌株的产生。但是银等纳米粒子易被人体吸收，有干扰细胞功能甚至导致细胞死亡的危险，尚需谨慎使用。
2.4聚合物涂层
惰性聚合物与生物活性蛋白复合涂层，如聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）本身有抗细菌粘附的特性，同时抑制哺乳动物细胞的粘附，但PEG表面经精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）处理后可使成骨细胞活性恢复，而细菌附着则大大减少。但通过惰性表面被动抗菌，仅能抑制蛋白和细菌的吸附而不能将其清除，抗菌性薄弱。聚合物如聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA），聚乳酸-乙醇酸（Poly（lacticco-glycolic acid），PLGA）、聚乳酸等可载入抗菌剂主动抗菌。Liu等将纯银纳米小管与PLGA涂层结合，能对多种革兰氏阳性和阴性细菌产生抑制，同时还能提高成骨细胞ALP活性，促进基质矿化及成骨相关信号分子表达。但研究者发现此种材料会随时间降解，且附着强度低，在种植过程中易被破坏。
2.5生物分子涂层
生物分子如细胞因子、黏附蛋白等，能引导细胞黏附，促进骨结合，与一些抗菌剂或抗菌材料结合有很好的双重功能。细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）蛋白是骨组织的主要有机成分，其中I型胶原蛋白占这些蛋白的90%，是骨诱导性的重要成分。但是ECM也可促进各种细菌的黏附，所以设计胶原蛋白模拟肽来替代人类胶原蛋白I，可以限制细菌的黏附和定植，同时保持骨诱导性。另外此涂层还能吸附抗生素来加强抗菌性能。但是这种蛋白化学稳定性不好，易溶解，还可能导致免疫反应。
骨形成蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP），是一族促骨生成作用最强的生长因子，可与抗菌剂结合来发挥促进成骨及抗菌的双重功效。BMP-2显著促进成骨细胞ALP活性及细胞外基质矿化。静电固定于载银的HA涂层后，此涂层既能抗感染又利于骨沉积。RGD（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），能显著提高成骨细胞活性，促进早期骨形成。常与透明质酸和壳聚糖的聚电解质多层膜等抗菌涂层配合，取长补短，恢复成骨细胞的活性。最近关于生物材料的研究开始转向其能否导致宿主产生连续、可控的免疫反应。在涂层上载入一些能调节免疫系统的信号分子减少破骨细胞的形成，或肽类控制炎症反应。如LL37，该抗菌肽本身无抗菌性，但其免疫调节作用能预防动物感染金葡菌和沙门氏菌。这样的免疫调节除了能加速组织的再生、减少破坏，也能激发机体的先天免疫系统间接预防感染，但是免疫反应的程度和范围应该被小心控制。
表面改性对宿主的副作用小，但抗菌性较弱。主动释药的抗菌涂层抗菌力强，但难以控制药物的释放速度和量，其初期突释效应会使局部浓度较高，产生细胞毒性，且难以维持长期抗菌活性。有学者提出一种新的控释方式，即由刺激因子如细菌、PH、酶等来触动抗菌剂释放。如将金纳米颗粒稳定地包裹含抗生素的脂质体，当“感知”到细菌释放的毒素时，即可触发抗生素释放。这种方式抗菌时间长，也不易耐药。该种涂层技术发展前景良好，但目前还研究不多。
良好的成骨活性及长期的抗菌活性，是种植体实现骨结合并维持长期稳定性的关键。为了在种植体表面实现上述生物活性，多种生物活性成分的联合应用及复合涂层技术是以后种植体涂层技术发展的趋势。同时，应对种植体表面涂层的短期及长期抗菌活性、成骨活性进行有效评价，并经大量的动物和临床实验证实。总体上，目前种植体抗菌涂层研究仍处于初级阶段，许多技术上的难题还需进一步研究解决。
神经生长因子对促进种植体骨结合的研究进展
神经生长因子对促进种植体骨结合的研究进展
种植体－骨界面的结合是牙种植修复成功的前提，然而许多研究表明种植体周围成骨细胞分化障碍和新骨形成受损等影响到种植体-骨界面的正常愈合，使得种植术后需要较长的愈合和修复时间，而且也有研究认为种植体与天然牙不仅在生物力学方面，还在神经生理方面存在显著差异。
近年来，越来越多的学者使用外源性促骨结合物质促进种植体骨结合，但许多外源性物质（如成纤维生长因子等）在体内很容易被酶水解，在体内生物半衰期短。因此，制作长效足量的生物制剂、改良种植体表面及内部结构并应用于临床，将成为研究的热点。NGF（Nerve growth factor，NGF）是一种具有营养神经元和促进神经突起生长双重生物学功能的神经细胞生长调节因子，对中枢及周围神经元的发育、分化、生长、再生和功能特性的表达均具有重要的调控作用，它能够有效地促进种植体周围骨结合。
1.NGF的分子学结构及生物学效应
1952年Levi-Montalcini发现的第一个神经营养因子为NGF，它是一种由3种不同类型的蛋白质组成的复合物。其受体分为两类，一类是高亲和力受体TrkA，它与NGF结合后能引起该受体分子在细胞表面发生二聚体化，激活受体细胞酪氨激酶活性而产生作用，属功能性受体；另一类是低亲和力受体（LNGFR），即p75受体。p75受体与NGF结合后不能直接活化内源性激酶，而是作为调节因子，增加TrkA与NGF的结合，同时它也可以调节细胞凋亡和迁移。NGF生理作用的发生与高亲和受体密切相关。
NGF和细胞膜受体结合形成NGF-NGF受体复合物，该复合物经内化后被运送到胞体，通过细胞内蛋白激酶系统，激活翻译机制，诱导合成多种多样的蛋白质，从而引起一系列生物学效应，如促进神经突起增加，结构蛋白增加等。
2.NGF受体相关的信号转导机制
NGF通过激动特异性受体原肌球蛋白激酶受体A（TrkA）（一种典型的酪氨酸激酶受体）来发挥其生物学作用。TrkA能通过其酪氨酸激酶区的酪氨酸磷酸化转导NGF信号。TrkA激活细胞内核所需要的蛋白酶（即靶蛋白）主要包括Ras-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、细胞外信号调节激酶（ERK）和磷脂酶C（PLC）。NGF结合并激活低亲和力的非选择性的p75神经营养因子受体（p75NTR）。该受体由400个氨基酸构成，是一种调节TrkA信号的跨膜糖蛋白。其N末端在膜外部分是NGF的结合部位，NGF结合p75NTR后激活附加的信号通路，在缺乏TrkA表达的情况下，通过激活信号通路发生激酶信号级联反应，其最突出的功能是引导细胞凋亡，也有研究证实p75具有一些其他功能（包括促进细胞存活、神经轴突生长及细胞迁移等）。
研究已证实成骨细胞膜上有NGF的低亲和力受体（p75），骨源性和外源性的NGF都可与之结合激活高亲和力受体（TrkA），引起成骨细胞发生磷酸化，从而增强骨细胞活性，使成骨能力增加，促进骨的修复愈合。
3.NGF促进骨愈合的途径
成骨细胞的主要功能是合成分泌骨基质，并促进基质矿化形成骨组织。成骨细胞的生长分化大致经历三个阶段：生长增殖期；基质形成、成熟期，以碱性磷酸酶活性的升高、Ⅰ型胶原分泌为特征；基质钙化期，以骨钙蛋白分泌、钙离子沉积为特征。
研究发现外源性NGF的加入可以直接促进骨髓基质细胞碱性磷酸酶（ALP）的分泌，说明NGF可直接促进骨髓基质细胞（BMSCs）早期的成骨向分化。神经纤维对骨的生长发育有广泛的影响，完善的神经支配在骨的形成过程中起决定性的作用。降钙素基因相关肽（CGRP）几乎存在于所有的血管神经纤维内，是调节血管活动重要的肽能神经纤维。
有研究表明CGRP、P物质、神经肽Y等是沟通细胞器与细胞器、细胞与细胞之间的主要化学信使，它们能够作为一种神经递质或神经激素发挥相关作用，主要分布于骨代谢的活跃区域。并且发现破骨细胞和成骨细胞能在mRNA水平表达降钙素基因相关肽受体和神经肽Y受体。Grills等研究证明NGF可诱导交感和感觉神经纤维长入骨痂，释放神经递质，抑制骨吸收，刺激细胞有丝分裂和骨先质细胞分化，从而刺激骨的形成，交感神经纤维的支配增加可间接使血管的生成增多，促进骨化。孙嵩等通过NGF刺激（人骨肉瘤细胞）MG-63细胞检测CGRP的表达状况，发现在NGF作用下，MG-63细胞分泌的CGRP表达量明显上调，随NGF质量浓度升高及作用时间延长，CGRP表达量也相应升高，提示NGF参与骨创伤修复重建的方式可能是通过上调CGRP表达量来调节骨创伤修复过程。
NGF还能调节骨折愈合过程中的炎性细胞促进骨愈合，国外学者研究证明NGF浓度在组织炎症过程中会有所升高，炎症介质还会诱导NGF在多种细胞类型中合成。血管生成在新骨形成、骨再生及骨整合中具有十分重要的作用。骨矿化及成骨作用与血管生成紧紧相关。有研究表明NGF具有类似血管生长因子的功能。Guang等利用重组人NGF-β及血管内皮生长因子（VEGF）处理内皮细胞，将其置于两种不同的钛种植体表面（一种钛种植体表面经喷砂处理，另一种钛种植体表面经抛光处理），观察两种细胞因子对种植体周围微环境的影响。研究发现NGF在两种不同的种植体表面均可促进内皮细胞的增殖与粘附，上调与神经再生、血管生成、骨愈合相关基因mRNA的表达量。
4.NGF促进种植体周围骨结合的应用方式
NGF在种植体周围骨及神经修复的应用方式主要有3种：直接注射、缓释载体和改良种植体表面涂层结构。
4.1直接注射
目前，NGF的应用途径大多是局部注射法。Eppley等应用局部注射NGF修复兔下颌神经缺损实验中发现再生轴突周围有较多新生类骨质形成。Schuijers等用NGF局部注射治疗鼠肋骨骨折发现，骨痂生成增多，刚度和抗折强度亦显著增加。但是直接注射法容易导致NGF的活性丧失。
4.2缓释载体
由于直接注射容易导致NGF失效，许多研究开始集中在NGF载体的选择，以保持NGF的生物活性并发挥它的最大作用。目前，胶原类、高分子多聚物类、胶原/纳米羟基磷灰石、微型渗透泵等已被广泛研究和应用。
4.2.1胶原类
选择6只比格犬，分别拔除下颌双侧第一、二前磨牙，于远中拔牙窝行即刻种植，并在种植体近中制作5mm×3mm×5mm骨缺损。实验分3组：实验组植入神经生长因子-明胶海绵（NGF-GS）复合体（含NGF10μg），对照组不植入材料。应用标本大体、种植体骨磨片放射学及组织学观察，并进行骨计量学分析新生骨的面积百分比。结果显示术后未出现免疫反应。术后4、8周实验组种植体周围骨结合率明显高于对照组和空白组。NGF-GS复合体在种植体骨结合早期能够增加种植体周围新生骨小梁的面积，加速新生骨组织矿化，从而缩短骨结合时间，提高种植体骨结合率。
4.2.2高分子多聚物类
Butterfield等利用硫酸软骨素（CS）结合肽与聚乙二醇（PEG）共同制备凝胶状支架材料进行体外实验，实验分为4组：PEG凝胶、PEG+C6S凝胶、PEG+BP凝胶、PEG+BP+C6S凝胶各组。利用ELISA等方法测定NGF释放量与释放速度。发现PEG+C6S凝胶组释放NGF最快，PEG+BP+C6S凝胶组释放NGF最慢。在促进神经突生长方面，发现各加入NGF的样本中神经突的最大长度较未加入NGF的样本长。同时发现C6S有抑制神经突生长的作用，而NGF的加入会使其抑制作用解除，说明NGF具有促进神经突生长的作用。
4.2.3胶原/纳米羟基磷灰石
Letic-Gavrilovic等使用胶原/羟基磷灰石作为NGF-β的载体，将复合物植入20只Wistar小鼠颅骨缺损处用于成骨的研究，通过植入位点的临床、组织病理等方式研究发现，NGF有刺激骨膜、颅骨编织骨、薄层骨形成作用，增加其骨量，减少骨吸收。研究还发现NGF明显增强颅骨重塑能力，引导骨腔数量增加且体内外实验结论一致。同时该复合物在组织工程中作为生物相容性材料填补颅面部缺损有可观的优势。4.2.4应用微型渗透泵Grills等在雄性兔子肋骨骨折处皮对应的皮下植入微型渗透泵，实验组微型泵负载了10μgNGF，而对照组负载了等量生理盐水。微型泵以1.0μL/h的速率释放NGF，释放时间为7d。分别于7、21、42d处死实验组与对照组动物。通过标本大体、生物化学、组织学等评估发现实验组的去甲肾上腺素与肾上腺素浓度较对照组组均高，软骨组织形成及软骨内骨化较对照组普遍，而且新生骨获得的杨氏模量及致断应力较对照组均高。
Lee等基于韩国simplelineⅡ种植体设计了释放NGF型种植体。它是一种被设计为内部释放NGF的种植体，内部管腔的直径是1.3mm。种植体体部长度是8mm。利用该种植体体外研究肝素－纤维蛋白凝胶与NGF配比分析NGF在不同时间的释放量及其生物活性。实验A组为0.25μLNGF溶液，0.75μLHCF（heparin-conjugatedfibrin），1.0μL纤维蛋白和2.0μL凝血酶；B组为0.5μLNGF溶液，0.5μLHCF，1.0μL纤维蛋白和2.0μL凝血酶。混合液与凝胶一起注入种植体内部。将种植体与1mLPBS溶液放入2mL离心试管中，分别于1、3、5、7、10、14d更换试管内液体，利用ELISA测定试管内NGF释放量，利用PC12细胞测定神经突的生长及其生物活性。
研究发现两组NGF释放量在前5天成上升趋势，之后下降，但是B组在前3天释放很少，5～7d快速增加之后就迅速减少，而A组在14d之内呈逐步变化。几乎所有NGF在10d内释放，两组无明显差异。释放的NGF能促进神经突的生长并且活性保持在14d以上。
4.3改良种植体表面涂层结构
通过改良种植体表面涂层结构也是一种可以提高NGF缓释作用的新的方法。张鹏等通过将钛种植体浸泡于模拟体液中从而获得HA-钛种植体试件，然后将NGF与硫酸软骨素（chondroitin sulfate，CS）混合，冷冻干燥后形成NGF-CS纳米颗粒，将形成的纳米颗粒与钛种植体试件共同浸泡于钙磷溶液中，获得HA-NGF钛种植体。利用该种植体试件进行体外实验发现其可以缓慢释放具有活性的NGF，提高种植体与周围骨组织的结合。
Hao等提出了一个种植体假想装置：种植体分为两个部分，与骨组织直接接触的部分为外壳，与基台连接并由微弹簧悬吊在外壳里面的为核心。外壳与核心之间的空间平均宽度为0.15mm，核心顶端设计为盘状，纵切面可见轮廓为弧形，该设计使核心受到非轴向力的时候能倾斜或绕中心旋转。种植体经喷砂、酸蚀、微氧化等步骤后，沉浸在含有鼠NGF的磷酸盐过饱和溶液中，从而种植体表面获得含NGF的蜂窝状涂层结构。利用微弹簧在种植体内部建立了一个缓冲器，目的是减少和分散集中在种植体周围的骨压力，种植体周围组织可由NGF引导神经再生及骨愈合，从而促进骨感知及骨结合。
5.小结与展望
NGF的半衰期较短，易受温度、pH等多种因素的影响，在水溶液中易丧失活性，药物浓度不稳定。将其物理吸附于支架材料，通过扩散及材料降解释放到周围环境，其释放时间较短，突释效应明显。理想的载体材料需有良好的生物相容性，有一定的强度和支架作用且与NGF的亲和性能好。还需要考虑其生物降解性、毒性等。利用改良种植体结构为NGF载体成为促进种植体周围骨愈合及神经再生新思路。但目前仍处于实验研究阶段，尚有许多问题待解决。NGF在外周神经系统病变中的临床应用较多，而口腔种植的临床应用尚缺乏，将NGF应用于口腔临床将是未来趋势。
如何预防种植体周围炎？
如何预防种植体周围炎？
很多人认为种植牙一种下去就可以不去管它了，其实不然，还要防止种植体周围炎对种植牙造成感染，影响种植牙的使用寿命。那么，如何预防种植体周围炎呢？
种植体周围炎示意图
如何预防种植体周围炎？做到以下几点很关键：
1、有吸烟习惯的患者要尽量戒烟或少抽烟；改变偏侧咀嚼的习惯；有夜磨牙习惯的患者，睡觉时最好佩戴合垫，防止种植体过载。
2、有牙周炎的患者应该在牙周医生联合治疗的基础上，严格的选择种植的时机和适应症。要保持口腔健康卫生，定期洗牙和复查，防止种植体周围牙结石集聚。
3、发现种植体周围牙龈肿胀、局部组织粘膜充血时，应该立即到医院找医生进行治疗。
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种植体周围炎非手术治疗新进展
种植体周围炎非手术治疗新进展
种植体修复因其舒适、美观、咀嚼效率高、不损伤邻牙等特点，在临床上的使用越来越广泛。但种植体修复也存在很多失败的原因，种植体周围炎就是其主要原因之一，据最近一篇研究报道种植体周围炎的发病率约为28.5%（种植体水平）。种植体周围炎是一种慢性进展性边缘炎症，属种植体周围组织病。种植体周围组织病包括种植体周围黏膜炎与种植体周围炎，前者是仅累及软组织的可逆性种植体周围组织疾病，而后者是前者进一步发展的结果，不仅累及软组织，还侵犯深层的牙槽骨，造成骨吸收。若种植体周围炎不及时治疗，会导致持续的骨吸收和种植体-骨界面分离，最终导致种植体松动、脱落。其危险因素包括牙周炎、吸烟、糖尿病、口腔卫生不良、全身系统性疾病、角化龈宽度、IL-1基因多态性、力和种植部位等。大多数学者认为，细菌感染和种植体周围炎有密切的联系。
目前种植体周围炎的治疗分为手术治疗和非手术治疗，其中手术治疗去除龈下菌斑及沉积物，通过GBR手术能有效的解决骨吸收问题。但由于手术的创伤较大，易造成牙龈退缩，有学者提出只有在严重骨吸收以及常规治疗后牙周探诊深度仍在5mm以上的病例实施。随着口腔治疗的无创化、微创化观念的深入与非手术治疗治愈率的提升（总体治愈率约50%），治疗种植体周围炎的主要趋势已经走向了非手术治疗。本文就种植体周围炎非手术治疗作一综述。
1.机械治疗
机械治疗作为种植体周围炎的基础治疗手段，主要包括手工刮治（Grasey刮治器等）、超声系统（Vector系统等）、空气研磨（甘氨酸喷砂等）等。机械清创通过降低种植体表面粗糙度、空气研磨、超声洁治等从种植体本身和周围组织两方面进行菌斑清除。对于机械治疗是否会对种植体表面粗糙度造成影响，Persson等研究表明金属刮治器、超声设备工作尖以及喷砂颗粒在使用过程中会导致种植体表面粗糙，继而容易导致菌斑聚集和微生物膜的形成。而罗英等研究表明，在脱落种植体表面经过刮治后再进行喷砂，可以进一步降低种植体表面的菌斑和附着物，而且不会增加种植体表面粗糙度。故对于喷砂治疗是否会造成种植体表面粗糙度的改变，还需要大数据的研究来证明。
基础机械治疗的方式中，喷砂的治疗效果表现比较出色，Sahrmann等在体外模拟种植体周围炎，比较Grasey刮治器、超声、空气喷砂三种方法的治疗效果，发现喷砂组菌斑去除效果最好。JhonG等研究也表明，种植体周围炎患者在经甘氨酸喷砂处理后，PD、BOP及临床附着水平等各项临床指标均有改善。SchwarzF等在对喷砂治疗种植体周围炎进行meta分析后，发现相比较其他机械治疗方法，喷砂治疗可明显改善种植体周围炎的各项指标。Renvert等在比较Er:YAG激光和空气研磨对于治疗重症种植体周围炎的临床比对中，探诊深度（PD）减少分别为0.8mm与0.9mm，骨再生量在44%与47%，研究表明两种治疗方法对于重症种植体周围炎均有一定的积极作用，但二者疗效并没有明显的差异。
但是在Persson等比较Er:YAG激光与空气研磨治疗效果的研究中发现，在治疗一个月后，空气研磨组绿脓杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌、厌氧葡萄球菌数量明显减少。而Er:YAG激光组耐药具核梭杆菌与具核梭杆菌的数量明显减少。两种治疗方式对探诊深度（PD）都有明显的改善，减少量分别为0.8±0.5mm和0.9±0.8mm。但6个月的疗效评估，两种治疗方式都不能有效降低细菌量，临床效果还有待进一步研究。故喷砂治疗的治疗效果能够肯定，但其对于长期疗效的保持，还有待提高。对于其他治疗方式，Karring等比较碳纤维刮治器和Vector超声系统的治疗效果，发现其二者的治疗效果并无明显差异。在该试验中kariing选取了11例患者进行了为期6个月的探索性研究，入选者均为种植体牙周袋大于5mm且暴露种植体螺纹者。结果显示，单纯使用碳纤维刮治器或超声波龈下洁治对种植体周的清洁是远远不够的。但目前缺少大样本和更长期的数据来为此提供支持。
Persson等研究支持上述结果，其研究在龈下刮治后30min，龈下伴放线聚集杆菌、嗜酸乳杆菌、咽峡炎链球菌、极小韦永氏球菌的数量明显减少，并且在超声设备的治疗病例中效果也是如此。但在6个月后的细菌情况却与治疗前没有差别，两种治疗方式均是如此。因此两种治疗方式均不能彻底的清楚菌斑与微生物，且治疗效果没有明显的差别。
另外，最近J.C.Wohlfahrt等人在一项63人（63枚种植体）的轻微种植体周围炎治疗的临床研究中，使用了一种壳聚糖刷（接震荡涡轮机）。经过6个月的初期治疗和3个月的二期治疗，PD和BOP均明显减少，分别从5.15mm（4.97；5.32）和1.86mm（1.78；1.93）减少到4.0mm（3.91；4.19）和0.64（0.54；0.75），为了进一步的确认该治疗方法的有效性，还需要一定的随机临床试验。机械治疗作为种植体周围炎的非手术治疗基础，其各种治疗方法均能起到一定的积极作用，但单纯的机械治疗并不能达到很好的治疗效果，在临床上还需结合其他治疗方式。
2.药物治疗
药物治疗是种植体周围炎非手术治疗的重要方式之一，其在临床的使用也越来越广泛，但药物治疗不能作为一种单独的治疗方式，只能作为一种辅助治疗方式，增强和保持疗效。
2.1化学药物
化学治疗主要包括氯己定、过氧化氢、臭氧分子（NBW3）等。对于氯己定治疗种植体周围炎的效果，不同的学者研究有不同的结果。Levin等人在种植体周围炎患者中进行了使用氯己定凝胶的对照实验，对照组仅辅以OHI，结果显示使用氯己定凝胶组的PD平均减少了0.48mm。王一宇等研究表明复方氯己定对种植体周围炎致病菌—牙龈卟啉单胞菌菌斑生物膜的形成有一定程度的抑制作用。而Carcuac等人在动物实验中运用氯己定和生理盐水进行对照实验冲洗牙周袋，发现二者效果并无明显的差异。Lavigne等研究也支持上述结论，他们对种植体周围炎的患者采用0.12%的氯己定进行龈下冲洗，探诊深度>3mm，治疗后的临床指征和微生物状况并没有得到改善。故对于氯己定的治疗效果，还需要更多的研究以及数据来支持。
2.2抗生素
牙周治疗中使用的抗生素主要包括硝基咪唑类、大环内酯类、四环素类、青霉素类等，近年来使用较为广泛的是甲硝唑与二甲胺四环素（米诺环素）。超声洁治和局部应用甲硝唑被认为是治疗种植体周围炎的有效措施。随着牙周缓释剂的发展，牙周袋局部应用缓释型抗生素是近年来牙周治疗的新途径。MombelliA等研究也表示，四环素缓释剂可有效改善牙周病患者的临床和微生物指标。Renvert等研究也支持上述观点，使用四环素类药物后，BOP和PD均发生明显的改变。
盐酸米诺环素软膏作为一种新的牙周局部缓释剂，在临床上的使用越来越广泛，其主要成分为盐酸米诺环素（二甲胺四环素），其抗菌谱接近四环素，能通过与细菌核糖体30S亚基和A位结合，阻止肽链延伸而对蛋白质合成产生抑制作用，从而对四环素/青霉素类耐药菌，如金色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌等产生作用。且盐酸米诺环素可以直接注入牙周袋，血药浓度在24h后达到高峰且可维持一周时间，对疗效保持有积极的作用。在刘中林等研究结果显示，加用盐酸米诺环素软膏治疗的患者其治疗效果相对更好，同时患者治疗后不同时间的龈沟液IL-1β、IL-6及TNF-α等炎症指标表达水平也低于对照组，说明其对于种植体周围感染的治疗效果及炎症反应状态均有积极的改善作用。
Moreno-Drada等的研究也支持上述观点。另外，盐酸米诺环素对牙周组织再生也有一定积极作用，盐酸米诺环素软膏可以抑制和破坏胶原酶活性水平，有助于牙周膜成纤维细胞的增殖，促进牙周组织再生。但在Persson等在一项局部用药治疗种植体周围炎的细菌学研究中发现，局部使用盐酸二甲胺四环素微球在短期可以有效减少致病菌。6月后约有48%的菌斑控制成功，约32%的失败病例。12月后仅有伴放线聚集杆菌数量低于初期水平，故长期疗效还有待研究。此外，有研究表明抗菌肽可以作为传统抗生素的替代品。一种以色氨酸为模版合成的抗菌短肽Pac-525，已被研究证明其对真菌有较强的抑制作用。
3.激光
激光治疗是一种新型的口腔治疗技术，激光治疗种植体周围炎的应用和研究开始出现于20世纪90年代，作为一种安全、有效、微创的治疗方式，越来越受到学者和临床医师的关注。所使用的激光主要包括Nd:YAG激光、Er:YAG激光、Er,Cr:YSGG激光（水激光）、Diode（二极管激光）、CO2激光等。
3.1Er:YAG激光
Er:YAG激光的波长与水和羟基的波长相近，三者对红外线的吸收峰值也相近，激光照射处的水分子可以充分吸收能量，被照射的局部区域不会因为温度过高而灼伤组织，同时携带能量的水分子由于内部压力过高，会产生微爆破，从而有效的去除和切割口腔软硬组织。Hauser-Gerspach等通过在钛片建立口腔内细菌污染的模型，研究发现Er:YAG激光有较强的杀菌能力。对于Er:YAG激光的治疗效果，Yoshino等报道过2例种植体周围炎患者在常规治疗后，以Er:YAG激光竖直照射、横向照射、以及两者混合照射分别进行了骨渗透、种植体表面清创、龈沟内边缘上皮的去除后，再进行异体骨移植。经过两年的随访，CBCT显示两者术区有明显的骨再生。
Nevins等利用Er:YAG激光对种植体周围炎患者进行植骨的对照实验也发现，Er:YAG激光对于骨结合和新骨形成表现出色。但也有报道称Er:YAG激光体外照射效果不如柠檬酸辅助机械刮治种植体表面，但前者优于光动力治疗（PDT）。
3.2其他激光
Er，Cr:YSGG激光（水激光）是一种目前比较受到认可的对组织影响较小的一种激光，其在治疗过程中无热反应，避免了对牙周产生热损伤，也能加快牙周组织的愈合过程。Azzeh等将水激光应用于临床，发现对于临床指标的改善明显，并无并发症的发生。该研究还显示其疗效在治疗后短期（6个月内）显著，长期效果需要进一步评估，同时还需要保持良好的口腔卫生。关于Diode激光，Roncati等人在Diode激光辅助非手术治疗种植体周围炎的5年随访中，临床检查和疗效都显示Diode激光是一种有效的治疗手段。但SchwarzF等研究发现，激光对种植体周围炎的临床治疗效果与传统的治疗方法并无明显区别。故其具体的疗效分析还需要更多研究来支持。
光动力疗法（PDT）也是近些年应用和研究的热点。光动力疗法（PDT）是借助光敏剂在光照射下释放出游离氧或自由基，杀灭组织内的细菌，是一种能够选择性杀伤细菌，并且对周围组织不造成破坏的治疗方法。低能量的PDT可以作为手术治疗的辅助手段，获得更可靠的灭菌效果，同时不会产生耐药性，可以放心应用于临床。其中aPDT（抗菌光动力疗法）在牙周炎的治疗中运用越来越广泛，不少的学者和医师将其引用到种植体周围炎的治疗当中，但其疗效还有待进一步的验证。也有一些学者认为，光动力疗法可以作为派丽奥的替代手段。
4.总结
随着科技的进步和社会的发展，更多口腔治疗的新技术正在不断的涌出，对于每种治疗方式，都需要用大量的研究和数据来指导其使用和发挥最大的作用。非手术治疗均可减少种植体周围的PD与BOP，但其疗效取决于种植体周围的菌斑控制，因此对患者进行全面的口腔卫生宣教（OHI）非常必要。虽然种植体周围炎治疗方式不断进步，但任何一种或几种非手术治疗方法均不能彻底治愈种植体周围炎，所以预防仍是重中之重，只有早发现、早诊断、早治疗，降低种植体周围炎发病率，才能提高种植体成活率与远期疗效。
来源：杨忠学,侯玉东.种植体周围炎非手术治疗新进展[J].中国口腔种植学杂志,2017,22(04):189-194.
种植体周围炎的病因、临床检查与治疗进展
种植体周围炎的病因、临床检查与治疗进展
种植修复凭借其稳固、异物感低、不伤邻牙、咀嚼效能高等优点，已然成为修复牙列缺损或缺失的重要手段，被广大民众所接受。种植体周疾病包括种植体周围粘膜炎和种植体周围炎，粘膜炎是发生在种植体周围粘膜不伴随骨组织丧失的炎症性病损；而种植体周围炎是软硬组织均发生炎症，主要存在支持作用的骨组织的丧失。本文就种植体周围炎的病因、危险因素、诊断、治疗与维护等内容进行综述。
1.病因
调查研究发现，种植体周围粘膜炎发生率为60%～90%，而种植体周围炎则为5%～20%。Atieh等对纳入标准的9个研究进行meta分析，1497患者的6283颗种植体中，整体患者的统计上粘膜炎发生率为63.4%，周围炎发生率为18.8%；在种植体总量统计上粘膜炎发生率为30.7%，周围炎发生率为9.6%，有吸烟习惯的患者发生率更高。
1.1微生物
正常人口腔包含粘膜组织、临床牙体表面、龈沟、舌体、唾液腺体等诸多小环境，共同组成口腔大环境，微生物作为小环境的重要部分，随着咀嚼、吞咽、说话等运动不断在各小环境交换、定植、繁殖、消亡。普遍认为，种植体周围炎与牙周炎相类似，小环境中微生物生态的失衡是重要病因之一。
1.1.1健康种植体周的微生物
口腔内无天然牙颌患者，邻近软组织的菌群是种植体周细菌主要来源；而存有天然牙患者，余留牙的菌群则更容易定植在种植体周围。Mombelli等跟踪研究发现，菌斑生物膜很快定植在新植入种植体周围，G+兼性球菌为主要构成部分，比例为80%；植入6个月后菌群构成无明显改变；第2年种植体周龈沟液采样培养结果50%以上是兼性球菌，17%为兼性杆菌，G-厌氧杆菌占7%；植入后第3、4、5年的采样培养结果表明，菌群构成无明显时间依赖性或牙位特异性。Nascimento等对10位患者的健康牙和健康种植体周采样进行DNA杂交，18种检测指标在两者中都均为阳性。
陈一等采用PCR-DGGE技术，发现健康种植体龈沟液内细菌与附近的健康天然牙周围龈下群落相似，主要由月牙形单胞菌属、普雷沃氏菌属、韦容球菌属、链球菌属、梭菌属等厌氧菌属组成。
1.1.2种植体周围炎的微生物
普遍认为牙周炎与种植体周围炎具有密切相关性。过往认为种植体周围炎菌群结构与慢性牙周炎相类似，Mombelli等总结28篇关于种植体周围炎微生物检出的报道，得出了种植体周围炎是种复杂的混合性厌氧菌感染，菌群构成与牙周炎龈下菌群相似。孟玲娜等在兔子动物实验诱导种植体周围炎的微生物动态分析中，再次确认种植体周围炎菌群变化的特征之一是牙周炎龈下致病优势菌富集。但是，也有学者认为牙周炎与种植体周围炎无直接相关性，Casado等应用PCR检测方法对健康的种植体、种植体周围粘膜炎的种植体以及种植体周围炎的种植体进行检测，与牙周炎关系性强的细菌如牙龈卟啉单胞菌、福赛坦氏菌、齿垢密螺旋体、中间普氏菌等均能检测出。
现在的观点更趋向于种植体周围炎微生物与牙周炎致病菌微生物具有相似性，但更关注的是其他大量的革兰阴性菌在种植体周围炎中有重要作用。daSilva等运用了16SrRNA克隆技术进行DNA测序，发现种植体周围炎中，梭杆菌属、小类杆菌属及链球菌属等厌氧菌比重较高。国内研究者李志杰等对种植体周围炎与正常种植体周菌斑及进行高通量DNA测序，牙周炎相关菌群检出率高，然而也强调密螺旋体属、草螺菌属、丁酸弧菌及褐杆菌属等菌属在种植体周围炎患者及健康者中存在差异。
1.2生物力学负载
种植体咬合负载过重会导致种植体-骨界面产生微小骨折，造成垂直型吸收与纤维结缔组织的长入。影响种植体负载因素很多，主要包括种植体位置、数目、修复体咬合关系、义齿设计等。种植体植入方向理论上要求应该与修复体轴向完全一致，种植体所承载的应力均匀，提高稳定性。但临床上可能因为解剖形态、牙槽骨吸收萎缩等原因而导致骨量不足，造成种植体无法植入到理论上的位置。解决以上问题的做法往往是倾斜植入种植体，再利用角度基台连接上部修复体。Chang等回顾相关种植体负载文章，普遍的动物实验指出功能性负载影响种植体骨结合的重塑，增加骨密度，但由于个体差异，难以针对负载过重导致种植失败的病例进行标准化的评价。
2.危险因素
2.1牙周病史
相当多研究都证明牙周炎病史的存在及其严重程度与维护水平对于种植体周围炎的发生率均有明显影响。Sgolastra等将纳入标准的16项研究进行meta分析，结果显示：与牙周健康者相比，牙周炎患者患种植体周围炎的概率更高，程度更严重。牙周炎患者需要在常规的牙周基础治疗下，才能降低种植体周围炎的风险。
2.2糖尿病史
糖尿病史对于种植体周围炎发生有着明显的相关性，这与糖尿病患者身体代谢能力失衡有着重要关系。近年来研究发现持续高血糖下，体内的蛋白因子发生糖基化反应，生成非酶促糖化血红蛋白，对种植体骨结合有着负性效果。Agui-lar-Salvatierra等根据糖化血红蛋白水平对二型糖尿病人进行分类比较种植体周的骨吸收量和探诊检查，结果显示，种植体周围骨吸收和探诊出血与糖化血红蛋白水平呈正相关。
除了上述比较明确的危险因素外，吸烟、酗酒、种植体的设计、种植体的表面、种植体位置方向、软组织附着形态、骨质疏松等也可能与种植体周围炎的发生相关。
3.临床检查
3.1口腔卫生情况
除了口内天然牙进行常规牙周检查外，针对种植体，需检查种植体表面如种植固定义齿或活动义齿的组织面、基台连接处、种植体颈间隙的菌斑及牙石。
3.2种植体周粘膜检查
常规观察粘膜是否充血红肿，有无异常增生，在种植体周围炎发生过程中，多半会出现溢脓和瘘管，若出现症状，提示种植体周围病变的发生发展。
3.3探诊检查
以轻压力（0.25N）使用普通牙周探针进行探诊检查，被认为对种植体周无实质伤害。但为避免造成种植体划痕，应采用专用的塑料钝头探针。探诊检查内容主要是探诊深度、有无探诊出血，正常种植体探诊深度约为2～4mm，若探诊深度大于5mm，则可考虑种植体周围炎的发生。定期对种植体进行探诊检查，若探诊深度不断加深，则体现种植体周围炎的发展。
探诊出血可采用改良龈沟出血指数（mSBI）：0＝沿种植体周围软组织边缘探诊后无出血；1＝探诊后有分散的点状出血；2＝探诊后出血在沟内呈线状；3＝重度或自发出血。
3.4种植体松动度检查
临床上很少针对种植体松动度进行检查，因为一旦通过触诊或叩诊检查出种植体松动，就意味着种植体骨结合失败，种植体需要拔除。
3.5种植体上部结构咬合关系检查
负载过重或存在咬合干扰，对于种植体周围炎的发生发展具有重要的影响，因此临床检查中应使用咬合纸或蜡片检查有无稳定的咬合关系，前伸及侧方运动有无咬合干扰或过大的咬合力。
3.6X线检查
种植术后每年都应该拍X线片，评估种植体骨结合能力，目前的观点是骨结合高度丧失在健康种植体几乎不存在或很少。通常记录修复完成后种植体支持骨高度作为基准位置，此位置作为计量骨组织吸收程度和诊断种植体周围炎的重要标志。X线检查包括口内平行投照根尖片、曲面体层片、螺旋CT和锥体束CT（CBCT）等。目前理想的x线检查当属CBCT，CBCT有很多优势，辐射低、曝光时间短、空间分辨率高、操作简单、无创伤等特点，适用颌骨骨量的计量测量，能在各个方向对颌骨等硬组织在形态上精确显示，直观地观察牙槽骨的水平吸收或垂直吸收状况。
4.治疗与维护
种植体周围炎治疗方式与牙周炎的治疗相类似，也是系统性治疗，可分为非手术治疗与手术治疗。Lang等提出AKUT概念，这个概念的基础是植入患者和重复评估菌斑，探诊出血，脓肿，种植体周袋和放射学上的骨丧失。具体可分为A、B、C、D阶段，A为探诊深度小于3mm，牙菌斑和（或）探诊出血阳性；B为探诊深度在4～5mm，影像学无骨丧失；C为探诊深度大于5mm，骨丧失小于2mm；D为探诊深度大于5mm，骨吸收大于2mm。在初始阶段，口腔卫生条件差的必须进行机械清创，必要时应用局部抗感染。如果非手术治疗疗效不明显或失败，则需要外科手术治疗。Schmag等建议在A和B阶段始终进行机械清创和局部处理，如果探测深度超过5mm或局部粘膜炎症，则应执行干预措施。
4.1非手术治疗
4.1.1机械清创
种植体周存在菌斑牙石附着，即使未达到种植体周围炎标准，亦应该采用机械清除。使用塑料、纯钛或碳纤维所制作的刮治器或超声洁治器工作头清除种植体表面菌斑、牙石。同时喷砂治疗能更有效去除种植体表面菌斑，Schwarz等研究显示，氨胺酸颗粒与碳酸氢钠颗粒相比，不会使种植体表面有明显改变，能有效地去除菌斑生物膜。
4.1.2药物治疗
单纯的机械清创很难做到有效彻底清创，临床上往往需要和药物治疗协同作用，以达到维持治疗效果。常用的药物包括洗必泰、米诺环素、强力霉素、甲硝唑等。洗必泰的应用广泛，但在使用方式上需要以缓释制剂方式才能获得一定效果，Machtei等将洗必泰与可降解基质MatrixC复合成PerioC后，作空白对照，在77颗种植体周围炎的种植体上观察6个月，发现实验组的探诊深度显著改善，具有较好的可比性。同时也有相关学者认为洗必泰的抑菌效果良好，但较难获得明显临床效果。
强力霉素对于放线菌较为敏感，Moura等以可吸收纳米微球形式作为可控的缓释制剂，应用强力霉素，经过15个月的连续观察临床PD减少，出血和溢脓情况改善。目前除了抗菌药物的应用外，亦有研究将金属抗菌剂用于种植体表面涂层改性，从而降低日后发生种植体周围炎的发生率，但大部分研究都尚在动物实验或体外实验阶段。Martinez等用在犬只的种植体，其表面具有含钠钙玻璃涂层，所诱导的种植体周围炎骨吸收量明显减少，考虑是由于种植体周围炎致病菌因涂层而受到抑制，阻滞了种植体周围炎的病程。
4.1.3激光治疗
鉴于牙周病利用激光治疗来达到抑菌、杀菌取得了一定的成果。国内外应用较多的激光系统是Er：YAG、CO2激光和二极管激光等，但激光治疗仅为辅助治疗方法之一，单纯应用所取得的效果不够显著。Lerario等应用二极管激光治疗27位患者，结果显示探诊出血有明显好转，相对探诊深度和成骨状态没有确切效果。Persson等治疗种植体周围炎42例患者，使用Er：YAG激光或龈下喷砂进行病变区域治疗，在6个月的研究期结束时，关于探诊深度，探诊出血，临床附着水平变化，在两种治疗之间没有观察到临床结果的差异。Er：YAG激光在低功率使用状态下，可避免种植体表面结构改变，同时消除炎性肉芽组织，可以辅助GBR技术及骨移植，促进骨再生，形成新的骨结合。
4.2手术治疗
4.2.1切除性手术
与牙周翻瓣术相类似，包括骨切除术和骨成形术，目标在于使种植体周袋变浅，修整骨形态，清除袋壁内肉芽组织，促进良好卫生维护，适用于非美学区域内形成骨上袋，一壁骨袋。翻瓣，刮除袋内壁的感染组织，用塑料或钛刮治器清理，配合激光治疗，甘氨酸颗粒喷砂治疗，枸橼酸处理表面等手段，达到种植体外表感染成分去除，修整牙槽骨，最后行黏骨膜瓣的复位，缝合。Serino等对严重种植体骨吸收病人进行骨切除和成形术，结合菌班控制和卫生教育，两年后的回访发现48%的患者没有种植体周围炎的迹象，77%的患者种植体探诊深度不大于6mm，不伴有出血或化脓。
4.2.2再生性手术
植骨术、引导骨组织再生术（guided bone regeneration，GBR）的相关研究及统计较多，目标除了上面所提到的标准外，更多的追求在于骨再生，骨的重新结合。通常在翻瓣刮治基础上，在骨缺损区行自体骨移植、同种异体骨移植、异体骨移植及可吸收和不可吸收生物膜的应用。Faggion等对11个符合筛选标准的研究进行Meta分析回顾，应用GBR和不可吸收膜在探诊深度上相对无手术治疗病例平均获得3.52mm的探诊深度减少，而采用可吸收行膜平均获得2.80mm的临床附着水平提升。然而Sahrmann等认为，表现出完全骨填充的种植体比例为10.4%，而85.5%显示为不完全的缺损充填，因此难以估计应用GBR治疗的成果。
4.3种植体周维护
种植体周维护，类似于牙周支持治疗，需要病人具有良好的卫生意识和依从性。Monje等对过往病例进行系统回顾和meta分析，结果显示，种植体周维护对维持种植体周围组织健康具有良好效果并可以提高种植体存留率。Rokn等对5年以上未进行常规牙周维护的137名种植患者进行回访，有20%面临种植体周围炎的风险。
种植体周维护包括：种植术后用康复新液含漱；种植义齿负载后1、3、6个月复诊，1年无异常者每半年复诊1次，注意检查软硬组织及修复体的功能、稳定性，影像学检查，及时发现早期感染现象；每年1次的定期洁治；保持良好的口腔卫生，需要反复向患者宣教，使患者掌握正确刷牙和清洁种植体表面的方法，重要部位是种植体颈及周围软组织。
5.小结
随着生活水平的提高，种植修复已经能够让普通百姓接触和接受，成为人类的“第三副牙齿”。种植体周围炎的病因包括菌群失调因素、生物力学问题以及手术方面因素，它的治疗综合了局部处理和全身用药，种植术前合理设计、术后维护以及个人口腔卫生习惯等诸多方面，需要及时评估、鉴别并辨别种植体周围炎，在病人的配合下，共同提高种植修复的成功率。
如何预防护理种植体周围病变？
如何预防护理种植体周围病变？
预防护理：
种植体周围一旦出现骨吸收，即不易逆转，目前尚无特效的治疗方法，所以特别强调种植术后的维护，对种植体周炎的预防重于治疗。
1.适应证的选择及术前处理牙周炎未得到控制，病变持续进展，或有重度牙周炎病史，对牙周炎易感的患者，不宜作种植义齿。一般患者种植前应戒除吸烟、酗酒等不良习惯，常规洁牙，治疗邻牙及口内其他天然牙已有的牙周炎，保持良好的口腔卫生。
2.种植体及其上部结构的设计种植体材料、表面形态、上部结构龈面设计都应利于菌斑控制，种植体数目、位置、排列、上部义齿的咬合关系都应利于均匀分散应力、尽量减少种植体承受的侧向力和扭力。
3.外科手术操作术前预防性应用抗生素。手术中严格无菌操作，动作精细、轻柔，减少对组织的机械创伤和热损伤。种植体植入的深度要考虑生物学宽度。
4.种植后牙周维护
（1）定期复诊：义齿装戴后1、3、6个月复诊，1年内无异常者以后每半年到1年复诊1次，全面细致地检查软、硬组织及上部义齿，每年照1次X线片，必要时作微生物检查，及时发现感染的早期征象。
（2）定期洁、刮治：每半年到1年作1次洁、刮治，彻底清理种植体及天然牙表面的菌斑、牙石。
（3）保持良好的口腔卫生：这对维护种植体周组织健康非常重要，应反复向患者宣教。可采用软毛、圆头牙刷及只含少量磨料的牙膏，以免刷牙时损伤种植体表面。还可选用种植体周专用的牙线和电动牙刷清洁邻面。清刷时最重要的部位是种植颈及周围软组织。
（4）抗菌药物含漱或龈下冲洗：患者除采用刷牙等机械方法清除菌斑，也可选用适当的药物如0.5%氯己定含漱或龈下冲洗。
种植体颈部的优化设计在预防种植体周围炎中的应用
种植体颈部的优化设计在预防种植体周围炎中的应用
种植体周围病变是牙种植体周围的炎性病损，根据其发生部位和严重程度分为种植体周围黏膜炎（mucositis）和种植体周围炎（peri-implantitis）。种植体周围黏膜炎是局限于种植体周围黏膜的可逆性炎症；而种植体周围炎是发生在种植体周围软、硬组织的炎症性损害，其特征是支持骨的丧失。它是造成种植体松动、甚至脱落的重要原因。研究表明，种植体周围种植修复6个月后黏膜炎和种植体周围炎的患病率分别为19%～65%、1%～47%。
近年来，关于种植体周围病变的发生机制及其预防、治疗的研究越来越深入，其中通过优化种植体颈部设计以预防种植体周围炎受到了广泛的重视。
1.种植体周围炎的病因及常规治疗方法
1.1种植体周围炎的病因分析
目前，菌斑作为种植体周围炎的始动因素得到了广泛的认同。细菌粘附、定植于种植体表面进一步引起周围组织的免疫应答可引起种植体周围病变，进而导致骨吸收甚至种植体脱落。研究表明，种植体-基台微间隙对种植体颈部周围骨的吸收有重要影响，细菌可通过微间隙进入种植体内部定居、繁殖，成为种植体周围炎的感染灶。种植体颈部表面的宏观形状设计影响应力分布，过度的生物力学应力可能会导致骨-种植体界面出现“微裂纹”，从而促进细菌滞留，最终引起种植体周围炎；另外，种植体表面的微观形貌及化学组成可通过影响细菌的粘附、定植参与种植体周围炎的发生及发展。牙周炎是种植体周围炎的重要危险因素，研究表明，牙周病患者更易发生种植体周围炎。从全身看种植体周围炎的危险因素还包括糖尿病、长期糖皮质激素治疗、放疗、化疗等。
近年研究还表明，基因多态性可影响个体对种植体周围炎的敏感程度，影响种植体周围炎的发生、发展。
1.2种植体周围炎的常规治疗方法
与牙周治疗类似，种植体周围炎的常规治疗主要包括菌斑控制、单独使用机械方法（手动/超声洁治、激光等）进行清创或联合应用抗菌剂、抗生素等非手术治疗以及手术治疗。然而，目前各种种植体周围炎的治疗方法均存在局限性，还没有建立统一的“金标准”，因此，通过优化种植体颈部设计从而预防种植周围炎的发生及发展有切实可行的应用前景。
2.通过优化种植体颈部设计预防种植体周围炎
在种植修复中，“骨结合”是指有生命的骨组织与种植体之间直接的结合，这种结合为种植体上部结构提供支持，发挥固定和支持作用，是种植体发挥功能的基础；而“软组织结合”是指结合上皮和结缔组织在种植体上的附着，作为一种重要的屏障，阻止口腔微生物的粘附、定植，为种植体骨结合提供稳定的环境；良好的骨结合和软组织结合是种植修复成功的重要保证。因此，通过优化种植体颈部设计以获得理想的骨结合和软组织结合并减少细菌的粘附与定植，对于预防种植体周围炎，进而提高种植体的成功率具有重要意义。
2.1种植体－基台连接方式设计在预防种植体周围炎中的作用
研究表明，由于行使生理功能时的咀嚼负荷、制造的误差及微动，种植体—基台微间隙不可避免［。平台转移是指基台直径小于平台直径，使基台连接位置向种植体平台中心内移。采用平台转移技术，种植体－基台微间隙内移，一方面能够转移应力，避免应力集中于种植体平台的边缘，起到减少骨吸收、保护骨结合的作用；另一方面减小了微间隙暴露于软硬组织中的范围，有利于减少细菌的粘附与定植。
研究证实，平台转移技术能够预防并减少种植体颈部的边缘骨吸收。Canullo等进一步研究发现，种植体颈部的边缘骨吸收与平台转移的距离呈显著负相关；同时观察到，当基台底部的直径比种植体平台直径小时，能够形成一个更浅的、更一致的结缔组织袖袋，从而形成更好的软组织封闭。此外，研究表明内连接系统比外连接系统存在更小的微间隙、微渗漏及微动，种植体颈部周围牙槽骨的吸收更少、碟形吸收更窄。
2.2种植体颈部表面的宏观形状设计在预防种植体周围炎中的作用
种植体在负载时，应力主要集中于种植体颈部与骨皮质接触的区域，因此，种植体的颈部的宏观结构设计对优化种植体应力分布有重要影响。从生物力学角度，种植体颈部的螺纹设计能够提供维持边缘骨水平的机械应力刺激。研究证实，相比光滑的颈部设计，螺纹结构更有利于保存骨水平。从结构上看，每个螺纹单元主要包含三种几何参数：螺纹形态、螺距、螺纹深度。Oswal等运用三维有限元分析评价三种种植体螺纹形态（V形/偏梯形/反偏梯形）的应力分布模式，结果提示不同的螺纹形态对不同类型的骨质作用有差异，其中反偏梯形螺纹更有利于保存骨组织。
Kong等认为，从生物力学角度考虑，种植体螺距的最佳选择应大于0.8mm。然而，螺距越小，螺纹数目越多，总表面积越大，更有利于提高初期稳定性。Sun等将具有不同颈部螺纹深度的种植体植入比格犬下颌骨，观察其对种植体周围组织的影响，发现螺纹深度对骨－种植体接触、骨水平及软组织水平的影响没有统计学差异。Kang等发现，较大的颈部螺纹结构（螺距/深度=0.6mm/0.35mm）与较小的颈部螺纹结构（螺距/深度=0.3mm/0.15mm）在功能性负载1年后，平均边缘骨吸收量的差异也没有统计学意义。
理想的种植体颈部的螺纹设计能够优化应力分布，有利于保护骨结合，进而降低种植体周围炎发生的风险，然而螺纹的具体几何参数对种植体周围组织的影响尚存在争议。此外，通过改良种植体颈部的宏观结构可能促进种植体周围上皮和结缔组织的附着。Huh等发现，颈部具有凹形颈圈设计的种植体周围的生物学宽度较小。进一步研究发现，凹形颈圈周围结缔组织中的胶原纤维形成宽500μm的“O”形封闭圈，能够加强结缔组织对种植体表面的附着。Lai等发现，穿黏膜颈部具有宽60μm、深5μm或10μm的沟槽设计的种植体能够促进牙龈成纤维细胞纤连蛋白及黏着斑蛋白的表达，从而有利于软组织结合。
2.3种植体颈部表面的微观形貌设计在预防种植体周围炎中的作用
目前研究表明，种植体表面粗糙度对种植体周围上皮以及纤维结缔组织的附着会产生不同的影响，其中光滑表面更适合上皮细胞粘附，而粗糙表面可促进成纤维细胞的粘附。Baharloo等在6种不同粗糙度的材料上培养上皮细胞，发现较光滑表面（Ra：0.06μm）能促进上皮细胞粘附增殖，并通过对黏着斑蛋白进行免疫荧光染色，发现其黏着斑更多更大，提示上皮细胞在较光滑表面具有更强的粘附力。Wang等发现，在纳米级别粗糙度（Ra：2.75～30.34nm），成纤维细胞的粘附力随粗糙度增大而增加。因此，通过对种植体颈部表面粗糙度的改良有望优化上皮下结缔组织排列方式，进而提高软组织封闭效果，从而降低种植体周围炎发生的风险。
然而，一般认为菌斑易于附着在种植体粗糙表面上附着。研究表明，当Ra小于0.2μm时，生物膜的定性及定量检测随粗糙度减小未见明显降低，因此将“阈值Ra”定义为Ra＜0.2μm。然而，目前研究尚未明确既能促进种植体软组织封闭又能有效地抑制细菌粘附定植的粗糙度范围。种植体表面自由能对细菌粘附、定植的影响尚存在争议。大多数口腔微生物表面自由能较高，提示疏水表面可能更有利于阻止微生物粘附。然而，Villard等将钛及氧化锆种植体进行表面硅烷化，在表面粗糙度及化学组成相同的条件下，发现钛表面自由能降低而氧化锆表面自由能增高，白色念珠菌菌落形成单位（CFU）都显著减少。
研究表明，亲水表面更有利于促进骨结合。Rochford等将聚醚醚酮（PEEK）薄膜进行氧等离子体处理以提高表面自由能，并在其上共培养表皮葡萄球菌及人骨肉瘤细胞（U-2OS），发现U-2OS细胞附着增加，提示氧等离子体处理的PEEK能够促进成骨样细胞的附着而不增加细菌粘附的风险。因此，亲水表面可能更有利于种植体周围炎的预防。
2.4种植体表面化学改性在预防种植体周围炎中的作用
局部应用抗生素是控制菌斑的有效手段，因此也被用于种植体表面处理。对于抗生素的选择，广谱及良好的耐热性是最重要的要求。庆大霉素是最广泛应用于钛种植体表面涂层中的抗生素之一，其他广谱抗生素如万古霉素等，也被用于种植体表面的抗菌涂层。抗生素结合于涂层的方法及其释放速率会对抗生素的有效性产生影响。具有良好生物相容性和骨传导性的磷酸钙被认为是具有潜在应用价值的生物活性分子载体，然而该体系难以达到缓释的效果；此外，生物降解聚合物和溶胶-凝胶涂层也被用于种植体表面控释抗生素涂层的研究。Lucke等将一种新型的载庆大霉素生物可降解聚乳酸（PDLLA）涂层应用于大鼠模型，发现其能有效预防钛金属植入物相关的骨髓炎，且PDLLA涂层在最初48h内释放80%的抗生素，相比磷酸钙涂层其释药更为缓慢。硅溶胶－凝胶涂层可在2周内实现万古霉素的控制释放。在体外研究中发现，直接将万古霉素共价修饰于种植体表面能够长期维持抗菌活性。
然而，种植体植入体内后，其表面很快会形成一层蛋白质层，共价修饰的抗生素能否穿过蛋白质层发挥有效的作用，还有待进一步的研究。考虑到应用抗生素涂层可能出现的细菌耐药问题，各种非抗生素有机/无机抗菌涂层近年来也有研究报道。氯己定是最常用于口腔消毒的药物，体外实验表明，醋酸氯己定涂层（CHA）能减少种植体表面及其周围介质的细菌数，但其使用会影响成纤维细胞的生长。Lee等发现，氯己定对成骨细胞也有细胞毒性，在0.005%浓度下即显著抑制成骨细胞的生长，其抑制作用具有剂量依赖性。因此，虽然氯己定具有显著的抑菌效果，但是由于其对种植体周围细胞具有潜在的影响，可能并不适合涂覆于种植体表面。乳铁蛋白（LF）是一种具有抗菌性的蛋白。Nagano-Takebe等发现，乳铁蛋白吸附于钛表面能够抑制格氏链球菌粘附，提示将乳铁蛋白吸附于种植体穿黏膜颈部表面有利于抑制细菌粘附，进而预防种植体周围炎。银离子通过“僵尸效应”可有效抑制细菌的粘附及增殖。
Zhao等发现，载纳米银颗粒的TiO2纳米管（NT-Ag）在实验前4d能杀死细菌悬液中的全部浮游细菌，并能持续作用30d，提示NT-Ag结构能够预防种植术后早、中甚至后期的种植体周围感染。进一步研究表明，在低浓度下银离子能够杀死细菌而对成骨细胞及上皮细胞没有细胞毒性。聚醚醚酮/纳米含氟羟基磷灰石（PEEK/nano-FHA）生物复合材料具有良好生物相容性和抗菌性。Wang等发现，在体外实验中，PEEK/nano-FHA生物复合材料能有效抑制细菌增殖和菌斑形成，在体内实验中能够促进骨结合，有望成为一种新型的牙种植体材料。此外，抗菌肽、氮化物等也被应用于种植体表面抗菌涂层的研究。
理想的种植体表面抗菌涂层应具有长期有效抑制细菌的粘附、定植，并且有利于骨结合及软组织结合的作用。目前研究的各类抗菌涂层多数处于体外研究阶段，需要进一步的优化并应用于体内研究中证明有效性。
3.小结
综上所述，通过优化种植体颈部设计，特别是种植体-基台连接方式、表面宏观形状、微观形貌以及化学组成的改良，有望优化应力分布、促进种植体周围上皮和结缔组织的附着、减少细菌的粘附与定植，进而预防种植体周围炎，提高种植成功率。
来源：王雨薇,王了,包崇云.种植体颈部的优化设计在预防种植体周围炎中的应用[J].口腔医学,2018,38(02):177-180.
种植体周围骨吸收的因素
口腔种植体周围的骨吸收同许多因素有关，与其相关的直接诱因主要如下：
1 生理性剩余牙槽吸收
一些全身性生理代谢因素及生理状况与牙槽吸收相关。有研究表明，牙槽骨的吸收与其它部位骨骼一样，受全身性的钙磷代谢的影响。而且，可能有些绝经后的妇女的牙槽骨吸收也与其全身性骨质疏松相关，虽然近期的一些研究不同意这种观点。
2 种植手术创伤
种植手术创伤是引起种植体负载头1年之内明显吸收的主要因素之一。包括：
2.1手术分离粘骨膜，修整牙槽骨。
2.2手术过程中产热过多。
2.3基台植入手术，修整粘骨膜瓣导致生物学宽度降低[1]。
3微生物学因素
同天然牙一样，种植体周围的组织也会发生炎症，通常表现为软组织炎症，骨组织进行性吸收及骨袋的形成。同软组织炎症相关的种植体周围进行性吸收被定义为种植体周围炎(peri-implantis)。已有研究表明，种植体周围炎同革兰阴性杆菌相关，包括类杆菌和梭杆菌[2]。多个研究表明，放线共生放线杆菌、牙龈卟啉菌、中间类杆菌等，同种植体周围炎相关[2,3]。另外，螺旋体也在种植体周围炎的发病区域被发现。也有学者认为，葡萄球菌在某些种植体周围炎的病例中有作用。目前，许多学者认为种植体周围炎的微生物病原与牙周炎相似[2]。甚至在牙列缺损修复的病人中，天然牙周围的病原微生物正是种植体周围炎病人的微生物原的重要来源[4]。
种植体周围炎的产生机理相当复杂，至今仍不清楚，但可大致分为两种途径：
(1) 细菌毒素及酶对宿主组织的直接作用，包括透明质酸酶、细胞毒素、白细胞毒素、内毒素等。例如内毒素，已证明对牙齿和种植体都可引起急性炎反应并产生破坏，并抑制修复或恢复过程。
(2) 宿主对细菌及其产物的反应，这似乎是种植体周围组织破坏的主要原因[5]。
4 生物力学因素
早在一百多年前，Von Meyer,Roux 和Wolff就作了关于的生物力学负荷与其适应性变化的研究，其中以Wolff最为出名：即规则应力(principle stress)影响的重建活动。而关于种植体周围牙槽骨的力学负荷的影响因素及其与牙槽骨吸收之间的相互关系近年也有相当数量研究。
首先，在上部结构与种植体的安置过程中就有可能出现大应力：
(1) 在植入种植体时造成过大应力。
(2) 上部结构不能与种植体精确吻合造成的过大的力。
而咬合负也对应力分布有明显影响。
①斜向载荷，水平载荷可极大增大内应力值。
②Tuener 1995年动物实验证明，施加载荷的速率对骨小梁及骨膜的增生有很大影响，荷的快速增加比慢速增加对骨生长影响多出67%[6]。
(3) 临床研究证明，副功能可造成Branemark种植体边缘骨吸收增大。
对种植体的上部结构也有许多相关研究，例如长的悬臂梁可造成Branemark种植体周围头一年骨吸收增大；杆式附着体的覆盖义齿的骨内应力大于球式附着体的种植覆盖义齿；而上部结构材料的弹性模量对骨内压力影响不大。
关于种植体本身的研究则更充分：
种植体材料对其周围骨内应力有影响，随弹性模量的增大，种植体部骨内应力减小而根端骨内应力增大 。而种植体外形也对应力分布有所影响，但结果不一致。种植体尺寸对应力分布影响研究结果为一般情况下周围骨内应力随种植体直径增大而减小，随种植体长度增加而减小。另外，种植体数目增加也可减小骨内应力，但也有学者认为种植体数目对每个种植体周围骨内应力没有影响。
近年来的另一个热点是关于种植体特性及形态的研究：数个研究发现愈合期后种植体－骨界面的生物力学测量值与种植体表面粗糙度有关；种植体颈部的光滑表面可造成低应力分布引起的废用性萎缩[7];而其粗糙表面还可减少界面重建中的剪应变效应；Hansson1997年设计了一种多个小坑的微观表面与螺纹宏观结构的种植体，使界面力下降，提示对界面剪力的控制应将宏观水平的种植体设计与微观水平的表面形状结合起来[8]。
种植体周围菌斑形成的因素
与牙周疾病的发病原因十分相似，菌斑和结石也是引起种植体周疾病的重要因素之一。维护口腔卫生的目的就是要防止种植体表面菌斑、结石的形成，或者用恰当的方法消除已形成的菌斑、结石。
种植体周菌斑形成的因素
1、种植体表面的光洁度
种植体表面和穿龈部分越粗糙，就越有利于菌斑的形成，当然也与患者口腔内的细菌种类和含量密切相关
2、口腔环境
由于菌斑微生态系统处于口腔这个特殊的生态系中，因此其生长、代谢必将受到口腔环境的影响。适宜的温度、湿度、唾液缓冲体系、粘附因子以及必需的营养物质，有利于菌斑的形成、堆积;唾液的冲洗，食物的摩擦，抗菌物质及凝聚因子的作用阻止了菌斑的过多堆积。
3.食物性质
硬性和粗糙的、含纤维素较多食物，出于其机械性清刷作用，会影响菌斑形成的速度;粘性食物，尤其是含碳水化合物较多的食物，有利于菌斑的堆积，是菌斑中细菌的主要能源，同时这些细菌可利用它们产生胞外多糖，促进细菌的粘附和集聚。
4.口腔卫生
良好的口腔卫生措施可使细菌的可滞留区减少，致菌斑总量减少，菌群组转变为以需氧菌为主，从而防止疾病发生。
5.外源性因子
如抗生素的使用，可干扰细胞代谢，使变链球菌的生长受到抑制，一些药物还可改变菌斑中细菌的组成，影响菌斑的形成。